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Biochips schmuggeln effizient Wirkstoffe in Zellen ein

Moderne Impfstoffe wie die gegen Sars-CoV-2 nutzen winzige Fettkügelchen, um genetische Informationen in Zellen zu bringen und so eine Immunabwehr gegen das gefährliche Virus aufzubauen. Ein Team von WissenschaftlerInnen hat nun eine ganz neue Methode entwickelt, mit deren Hilfe sich sehr effizient nicht nur Gene, sondern auch Wirkstoffe und andere Substanzen in Zellen transportieren lassen. Das neue Verfahren, das jetzt auch als Patent eingereicht wurde, nennt sich „Progressive Mechanoporation“.

Die ForscherInnen entwickelten einen speziellen Biochip aus einem Kunststoff, auf dem hintereinander immer enger werdende Kanäle, die mehr als zehnmal kleiner sind als ein menschliches Haar, angeordnet sind. Zellen, die durch diese Kanäle gepresst werden, strecken sich dabei immer stärker, bis Löcher in der Plasmamembran entstehen. Durch diese Löcher können dann Moleküle in das Zellinnere gelangen. Haben die Zellen die Kanäle passiert, schließen sich die Löcher von alleine wieder. Die Forschenden haben gezeigt, dass das sogar mit sehr großen Proteinen, wie beispielsweise Antikörper, klappt.

Ein großer Vorteil der Methode: Pro Sekunde können so bis zu 10.000 Zellen durch den Chip geschickt werden. Gleichzeitig ist das Verfahren sehr schonend, nur wenige Zellen werden im Vergleich zu anderen Techniken geschädigt.
Mit Hilfe der neuen Methode könnten Pharmahersteller künftig etwa sehr effizient Wirkstoffe testen, um neue Medikamente zu entwickeln. Krankenhäuser könnten in Zukunft mit der „Progressiven Mechanoporation“ routinemäßig Zellen von Patienten untersuchen und sogar behandeln.

Referenz:
TU Dresden; Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin; ICR, London
Efficient and gentle delivery of molecules into cells with different elasticity via progressive mechanoporation, Lab Chip, 2021, Advance Article;
https://doi.org/10.1039/d0lc01224f

#wirkstoffe #transport #intrazellulär #biochip #membran #medikamentenentwicklung #medizin #medimpressions

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Der kleine Unterschied zeigt sich schon bei Embryonen

Ein Berliner Forschungsteam hat auf dem X-Chromosom Gene gefunden, die Unterschiede zwischen der männlichen und weiblichen Embryonalentwicklung erklären. Anders als der männliche legt der weibliche Embryo bei Mäusen in der frühen Entwicklung eine Pause ein. Warum sich weibliche Säugetiere etwas langsamer entwickeln, ist noch unklar.

Auf der Suche nach den Faktoren, die für die verzögerte Entwicklung von weiblichen Zellen verantwortlich sind, wurden zwei Gene, mit den Namen Dusp9 und Klhl13 identifiziert. Sie kodieren für Proteine, die den MAPK-Signalweg steuern. Über diesen zellulären Kommunikationskanal entscheidet die Zelle, ob sie weiterwächst und sich spezialisiert – oder in ihrem Stammzellzustand verharrt. Dass die Gene auf dem X-Chromosom liegen, macht sie besonders interessant. Die Zellen von männlichen Säugetieren besitzen in der Regel jeweils ein X- und ein Y-Chromosom, weibliche dagegen zwei X-Chromosomen – sie benötigen allerdings nur eines. Einige Zeit nach der Befruchtung schalten die Zellen eines weiblichen Embryos daher das überzählige X-Chromosom ab.

„Wir haben nicht nur zentrale Regulatoren für die frühe Sexualdifferenzierung in embryonalen Stammzellen gefunden“, so die Forscher: „Wir konnten auch zeigen, wie ein zusätzliches Chromosom den Zellzustand global beeinflussen kann.“
Daraus lassen sich auch Schlüsse für Krankheiten bei Menschen ziehen. Männer und Frauen sind für bestimmte Krebsarten unterschiedlich anfällig und dies muss nicht immer am Einfluss der Hormone liegen. Bei Krebs sind häufig Teile des MAPK-Signalwegs mutiert und funktionieren nicht mehr korrekt. Möglicherweise spielen geschlechtsspezifische Effekte hier eine Rolle, wenn das inaktive X-Chromosom in den Krebszellen wieder eingeschaltet wird.

Referenz:
Max-Planck-Institut Berlin
Identification of X-chromosomal genes that drive sex differences in embryonic stem cells through a hierarchical CRISPR screening approach, Genome Biol. 2021; https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02321-2

#krebs #onkologie #krebsforschung #geschlechtsunterschied #embryo #xchromosom  #medizin #medimpressions

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Bauchspeicheldrüsen-Tumore aus dem Labor

Bauchspeicheldrüsenkrebs (hier: duktales Pankreaskarzinom) zählt zu den tödlichsten Krebsarten: Aufgrund unspezifischer Symptome (Gewichtsverlust, Bauchschmerzen) wird der Tumor oft erst so spät entdeckt, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist.

Um ein detailliertes Verständnis der frühen Krebsentstehung zu erhalten, haben Forschende jetzt Bauchspeicheldrüsen-Modelle – so genannte duktale Pankreas-Organoide – hergestellt, aus denen gezielt Tumore entwickelt und von Anfang an beforscht werden können.
Die Mini-Organe aus dem Labor werden aus menschlichen, pluripotenten Stammzellen gezüchtet und entsprechen dem Gangsystem der Bauchspeicheldrüse, das Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm transportiert. Davon ausgehend können gezielt krebsfördernde Gene eingeschalten und die mutationsspezifischen Auswirkungen in den Organoiden beobachtet werden. In der Zellkultur ist es bereits gelungen, die Entstehung von Krebsvorstufen auszulösen und zu untersuchen. In die Bauchspeicheldrüsen von Mäusen transplantiert, entwickelten sich diese Dysplasien bereits nach acht Wochen zu spezifischen Tumoren weiter.

Mittels Gen-Editierung, Stammzell-Reprogrammierung und weiterer biomedizinischer Methoden können sogar hochindividuelle, patientenspezifische Pankreas-Modelle für Untersuchungen hergestellt werden: indem beispielsweise Haare von genetisch vorbelasteten PatientInnen zu pluripotenten Stammzellen „reprogrammiert“ werden.
Auch um die Ausbildung von Metastasen zu verstehen, planen die Forschenden nun längerfristige Untersuchungen. Darüber hinaus soll das Protokoll zur Herstellung der Mini-Organe so optimiert werden, dass eine Übertragung ins Mausmodell nicht mehr nötig ist, so dass sich auf längere Sicht Tierexperimente in der Krebsforschung reduzieren lassen.

Referenz:
Universität Ulm, TU München, Helmholtz Zentrum München
Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stemcells, Cell Stem Cell 202, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.005

#pankreaskarzinom #bauchspeicheldruese #krebs #krebsforschung #organoid #duktaleskarzinom #stammzellen #medizin #medimpressions

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Tiere mit eingebauter Genschere

Gentechnisch veränderte Tiere liefern wichtige Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen von Gesundheit und Krankheit. Die Forschung hat sich hauptsächlich auf gentechnisch veränderte Mäuse konzentriert, obwohl andere Spezies, wie etwa Schweine, der menschlichen Physiologie ähnlicher sind.
ForscherInnen der Technischen Universität München (TUM) zeigen jetzt einen Weg auf, wie molekulare Mechanismen von Krankheitsresistenzen oder biomedizinische Fragestellungen im Nutztier effizient untersucht werden können: In der Grundlagen- und biomedizinischen Forschung können die Forschenden jetzt Gen-Mutationen gezielt in ein Wunschorgan einbringen oder auch bestehende Gene korrigieren, ohne für jedes Ziel-Gen neue Tiermodelle erzeugen zu müssen. Dies reduziert auch die Anzahl an Versuchstieren.

Ermöglicht wurde dies durch den Einbau des richtigen Werkzeugs, der „Genschere“ CRISPR/Cas9, die dauerhaft in den Organen von zwei Tierspezies – Schweinen und Hühnern – eingebracht wurde, um die Informationen der DNA punktgenau umzuschreiben zu können. Gene können damit inaktiviert oder gezielt modifiziert werden. „Es müssen also nur noch die leitenden RNAs eingebracht werden, um Tiere zu bekommen, die bestimmte genetische Eigenschaften haben“, so Mitautor Benjamin Schusser (TUM).

Besonders nützlich sind die von den Forschenden erzeugten gesunden Hühner und Schweine im Bereich der biomedizinischen und landwirtschaftlichen Forschung. So werden Schweine gerne als Krankheitsmodelle in der Krebsforschung eingesetzt, da ihre Anatomie und Physiologie dem Menschen viel mehr ähnelt als die der Maus. Der Mechanismus des CRISPR/Cas9 Systems kann außerdem zur Bekämpfung von Infektionen mit DNA-Viren nützlich sein. „Erste Arbeiten in Zellkulturen zeigten, dass das für das Geflügel-Herpesvirus schon funktioniert“, so Schusser.

Referenz:
TU München
Cas9-expressing chickens and pigs as resources for genome editing in livestock, PNAS 2021, https://doi.org/10.1073/pnas.2022562118

#genom #editierung #crispr #gene #genschere #mutation #gentechnik #medizin #medimpressions

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„Durchbruch“ ins Zellinnere

Unser Zellinneres ist aus gutem Grund durch eine Zellmembran vor unerwünschten Besuchern geschützt. Aus pharmakologischer Sicht ist dieser Schutz jedoch ein lästiges Hindernis, da große Proteine oder Antikörper nur schwer bis gar nicht ins sogenannte Zytoplasma gelangen. Die meisten Medikamente umgehen diese Barriere, indem sie an der Zelloberfläche ansetzen und ihre Wirkung über eine Reihe von weiteren Proteinen entfalten.

Um große Biomoleküle wie Proteine oder Antikörper direkt in die Zelle zu bekommen, wird seit mehr als zwei Jahrzehnten an zellpenetrierenden Peptiden geforscht. Dabei wird ein großes Molekül mit einem chemischen „Schuhlöffel“ verknüpft, der das Eindringen in die Zelle erleichtern soll. Ein Konzept, das bei großer „Fracht“ bisher aber scheiterte. Jetzt präsentieren Forscher vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin und der TU Darmstadt eine neue Lösung. Ihr Trick: Sie verknüpfen nicht nur das zu transportierende Molekül mit den zellpenetrierenden Peptiden, sondern auch die Zelloberfläche.

Wie Experimente an lebenden Zellen zeigen, wird dadurch die intrazelluläre Aufnahme von funktionalen Proteinen und Antikörpern erheblich verbessert. Diese passieren nicht nur mühelos die Zellmembran, sondern sind auch in der Zelle aktiv, ohne toxisch zu sein. Entscheidend ist auch, dass mit dem neuen Verfahren nur rund ein Zehntel der bisher verwendeten Substanz-Konzentrationen benötigt werden. Fazit des Studienleiters Anselm Schneider: ein „Durchbruch“ im wahrsten Sinne des Wortes.

Mit dieser neuen Methode könnten nun etwa Signalwege in einer Krebszelle gezielt beeinflusst oder fehlende Enzyme, zum Beispiel bei einer Erbkrankheit ersetzt werden. Gene-Editing, also eine genetische Manipulation von Zellen, könnte ebenfalls auf diesem Weg erfolgen.

Referenz:
FMP Berlin, TU Darmstadt
Cellular uptake of Large Biomolecules Enabled by Cell-surface-reactive Cell-penetrating Peptide Additives, Nature Chemistry 2021,
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00661-x

#pharmakologie #molekültransport #zellmembran #antikörper #proteine #intrazellulär #medizin #medimpressions

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Modell zur Vorhersage der Antibiotikaresistenz entwickelt

Antibiotikaresistente Bakterien gefährden die Antibiotikabehandlung von Millionen von Menschen weltweit und verursachen Hundertausende Todesfälle. Das Wissen um die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen könnte helfen, optimale Behandlungsprotokolle, Angriffspunkte für Medikamente und neue Antibiotika-Kandidaten zu identifizieren. Eben das ist WissenschaftlerInnen nun gelungen. Sie haben ein Modell entwickelt, das Wachstumsraten und Resistenzentwicklung gängiger Bakterienmutanten bei unterschiedlichen Medikamentendosierungen vorhersagt.

Bakterien verändern ihr Genom, wenn sie Medikamenten ausgesetzt werden. Die mutierten Zellen wachsen in Gegenwart von Antibiotika stärker, in einer medikamentenfreien Umgebung ist das Wachstum geringer. Die Zellen müssen die Entscheidung über Resistenz jedoch optimieren. Das neue Modell beschreibt diesen Prozess. Erstautorin Fernanda Pinheiro, Uni Köln, vergleicht dies mit einem Unternehmer, der Häuser baut und verkauft: „Die Häuser wurden mit einem festen Budget gebaut. Je nach Standort muss man mehr oder weniger in den Schutz vor Kälte investieren und dafür Abstriche beim Design machen. Ein hässliches Haus verkauft sich aber schlecht. In ähnlicher Weise entscheidet die Evolution der Bakterien darüber, wieviel Proteine in die Antibiotikaresistenz investiert werden.“

Dabei haben Bakterien mehrere Optionen. Welche sie wählen, kann das Modell erfolgreich voraussagen. Pinheiro: „Um das Haus warm zu halten, kann man zum Beispiel in dicke Fenster oder in die Heiztechnik investieren. Was besser ist, entscheidet sich aus dem Ganzen, denn im Bakterium stehen die verschiedenen Zellteile in Abhängigkeiten. Mutationen verändern diese Teile und hinterlassen Spuren im Wachstumsmuster die genutzt werden können, um etwas über den Evolutionsprozess zu lernen und letztendlich die Evolution vorherzusagen.“

Referenz:
Universität Köln, Universität Uppsala
Metabolic fitness landscapes predict the evolution of antibiotic resistance, Nature 2021; https://www.nature.com/articles/s41559-021-01397-0

#resistenzentwicklung #antibiotika #bakterien #evolution #wachstumsmuster #vorhersage #medizin #medimpressions

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Magnetische Bakterien zur Tumorbekämpfung

Wissenschaftler nutzen magnetische Bakterien, um auf der Mikroebene Flüssigkeiten zu beeinflussen. Jetzt denken sie an einen Einsatz in der menschlichen Blutbahn, um damit Krebsmedikamente präzise zu einem Tumor zu bringen.

Forschende haben solche magnetotaktische Bakterien vor 45 Jahren im Meer entdeckt. Die Mikroorganismen nehmen das im Wasser gelöste Eisen auf. In ihrem Innern bilden sich Eisenoxid-Kristalle, die sich in einer Reihe anordnen. Wie eine Kompassnadel richten sich diese Bakterien am Erdmagnetfeld aus, um so im Gewässer navigieren zu können.
Simone Schürle, ETH Zürich, bewies mit ihrem Team dass bereits verhältnismäßig schwache rotierende Magnetfelder reichen, um die Bakterien zu steuern. Ein Bakterienschwarm kann die sie umgebende Flüssigkeit bewegen. Damit erzeugen sie einen ähnlichen Effekt wie eine Mikropumpe und können so in der Flüssigkeit vorhandene Wirkstoffe in verschiedene Richtungen bewegen, wie zum Beispiel aus der Blutbahn heraus ins Tumorgewebe. Durch die Verwendung von sich überlagernden Magnetfeldern, die sich örtlich gegenseitig verstärken, beziehungsweise auslöschen, kann man diese Pumpaktivität auch auf eine kleine Region punktgenau reduzieren. Zudem kann das Prinzip außerhalb des Körpers genutzt werden, um in kleinsten Gefäßen verschiedene Flüssigkeiten lokal miteinander zu mischen, ohne mechanische Mikropumpen fabrizieren und steuern zu müssen.

Denkbar ist auch, für eine künftige medizinische Anwendung synthetische Bakterien mit optimalen funktionellen Eigenschaften zu konstruieren oder bereits tote Bakterien umzubauen und einzusetzen. Angedacht wird auch der Einsatz von bestimmten Bakterien, die ohne Sauerstoff auskommen und sich in Krebspatienten bevorzugt im sauerstoffarmen Gewebe von Tumoren anreichern.

Referenzen: ETH Zürich
Self-Replicating Ferrofluids for Fluidic Transport, Advanced Functional Materials 2020, 30: 2003912,
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202003912

#bakterien #onkologie #tumorbehandlung #wirkstofftransport #magnet #krebs #medizin #medimpressions

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Zellen nach Maß

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) haben das Potenzial, sich in die unterschiedlichsten Zelltypen und Gewebe zu verwandeln. Die ,,Kochrezepte“ für diese Umwandlung sind jedoch häufig kompliziert und schwer umsetzbar. Ein internationales Forscherteam hat nun einen Weg gefunden, wie sich aus den iPS systematisch hunderte verschiedene Zellen – darunter Nerven-, Bindegewebs- und Blutgefäßzellen – schnell und einfach mit Hilfe von Transkriptionsfaktoren gewinnen lassen. Diese Quelle können Wissenschaftler  über die Non-Profit-Organisation Addgene nutzen.

Mit einem groß angelegten Screening fanden die Forscher insgesamt 290 DNA-bindende Proteine, die Stammzellen schnell und effizient zu Zielzellen umprogrammieren. Die Forscher wiesen nach, dass jeweils nur ein Transkriptionsfaktor genügt, um binnen vier Tagen, statt Wochen oder Monaten, aus den Stammzellen ausdifferenzierte Zellen, wie Blutgefäß- oder Gliazellen zu züchten. Das ist Neuland, weil diese Eigenschaft der iPS-Programmierung von 241 der entdeckten Transkriptionsfaktoren vorher nicht bekannt war. Am Beispiel der Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen wiesen die Forscher mit verschiedenen Tests nach, dass die umgewandelten Zellen in ihrer Funktionsfähigkeit nahe an menschliche Körperzellen herankommen.

Diese Ergebnisse stoßen neue Türen auf und Wissenschaftler können nun weltweit die Transkriptionsfaktoren nutzen. Volker Busskamp von der Universität Bonn sieht als Experte für Degenerative Netzhauterkrankungen in der Augenheilkunde ein großes Potenzial für die Stammzell-Technologie: „Für Erkrankungen, bei denen die Netzhaut zugrunde geht, wie etwa bei der Altersbedingten Makuladegeneration (AMD), besteht die Hoffnung, irgendwann einmal die betroffenen Sehzellen mit Hilfe der Umwandlung von iPS zu ersetzen. Mein Team arbeitet darauf hin.“

Referenzen:
Harvard University, TU Dresden, Universität Bonn
A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering, Nature Biotech,
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0742-6

#ips #stammzellen #pluripotent #körperzellen #transkription #makuladegeneration #reservezellen #medizin #medimpressions

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Bluttest erkennt Krebs Jahre vor Diagnose

Ein internationales Forscherteam hat einen Bluttest entwickelt, mit dem bereits bis zu vier Jahre bevor eine Krebserkrankung mit aktuellen Methoden diagnostiziert werden kann, festgestellt werden kann, ob eine Person eine von fünf häufigen Krebsarten (Magen-, Speiseröhren-, Darm-, Lungen- oder Leberkrebs) hat. Der als PanSeer bezeichnete Test entdeckte Krebs in 88% der Proben von Personen, die bei der Probenentnahme noch asymptomatisch waren und die ihre Krebsdiagnose erst Jahre später erhielten.

Das Forscherteam rund um den Biotechnologen Kun Zhang von der University of California in San Diego nutzte dazu künstliche Intelligenz um im Blut nach krebstypischen Erbgutsequenzen und eigenetischen Markierungen (Methylierungsmuster) zu suchen. Analysiert wurden Daten, die im Rahmen einer großen chinesischen Langzeitstudie (Taizhou Longitudinal Study) verwendet wurden.

Die Forscher betonen auch, dass der Test noch nicht in der Lage ist, genau vorherzusagen, welche Patienten später an Krebs erkranken werden (die Spezifität des Tests betrug 96%, das heisst, vier Prozent der Proben waren falsch positiv.) Zum derzeitigen Zeitpunkt eignet sich der Test deshalb noch nicht für eine routinemässige Blutuntersuchung. Der Ansatz ist nur dazu geeignet, Patienten zu identifizieren, die bereits Tumoren entwickelt haben, die mit heutigen Nachweismethoden unentdeckt bleiben. Hilfreich ist der Test damit besonders für Menschen, die etwa erblich bedingt ein hohes Krebsrisiko aufweisen.

Referenzen:
University of California, San Diego; Fudan University, Shanghai; UC San Diego Jacobs School of Engineering
Chen X et al.: Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test, Nature Communications 2020, published 21. July;
DOI https://doi.org/10.1038/s41467-020-17316-z

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