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Weiterer Druchbruch bei CARs

Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann.
Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Um die Spezifität zu erhöhen, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Das bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien: „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kombination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann die Funktion des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR- T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“ Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Referenzen:
BOKU – Universität für Bodenkultur Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung
https://kinderkrebsforschung.at/news/car-t-zell-immuntherapie
Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function, Nature Communications 11: 4166 (2020);
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17970-3

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Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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