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ForscherInnen im Porträt Onkologie Wissenschaft

ForscherInnen im Porträt: DI Benjamin Salzer, PhD

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Jungforscher Benjamin Salzer hat den ersten Preis der Life Science PhD-Awards Austria 2020 in der Kategorie “angewandte Wissenschaft” für seine herausragende Publikation „Safety and specificity engineering of chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) by exploitation of avidity“ gewonnen.

Im Videoportrait erzählt Benjamin Salzer von seinem beruflichen Werdegang und gibt spannende Einblicke in seine Forschertätigkeit bei der St. Anna Kinderkrebsforschung. Des Weiteren spricht er darüber, wie sich eine gute Work-Life-Balance mit dem Job als Wissenschaftler vereinbaren lässt und was er privat als Ausgleich zu seiner herausfordernden Tätigkeit macht.

Zur Person:

Benjamin Salzer ist promovierter Wissenschaftler, der sich auf dem Gebiet der Krebsimmuntherapie mit CAR-T-Zellen spezialisiert hat. Seit 2015 ist er an der St. Anna Kinderkrebsforschung tätig und arbeitet mit neuartigen molekularen Werkzeugen an der Verbesserung von Zelltherapien.

Ausgewählte Publikationen:

Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR functionAugust 2020 Nature Communications 11(1):4166 DOI: 10.1038/s41467-020-17970-3

Targeting aggressive osteosarcoma with a peptidase-enhanced cytotoxic melphalan flufenamideJuly 2020 Therapeutic Advances in Medical Oncology 12:175883592093789 DOI: 10.1177/1758835920937891

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Gedächtnistraining für das Immunsystem

Wissenschaftler der Uni Würzburg haben neue Details zur Arbeitsweise des Immunsystems entschlüsselt, die von Bedeutung sind, damit sich der Körper an frühere Infektionen erinnern kann. Diese könnten dazu beitragen, die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen zu verbessern.

„Wenn sich der Körper erfolgreich gegen einen Krankheitserreger zur Wehr gesetzt und diesen eliminiert hat, sterben die meisten der zuvor expandierten T-Zellen wieder ab, da sie nicht mehr benötigt werden“, erklärt Wolfgang Kastenmüller. Etwa fünf bis zehn Prozent dieser Zellen überleben aber und entwickeln sich zu einer dauerhaften „Gedächtnispopulation“, die vor zukünftigen Infektionen schützen kann. In ihrer Arbeit konnten die Forscher nun einen Transkriptionsfaktor namens BATF3 identifizieren, der spezifisch das Überleben dieser Zellen und somit den Übergang zu einer Gedächtnisantwort reguliert. 

Wie in ihren Experimenten gezeigt werden konnte, wird dieser Faktor nur kurz nach der anfänglichen Aktivierung der T-Zellen produziert. Fehlt er hingegen, ist die Gedächtnisantwort dauerhaft gestört.

„Bisher war nicht klar, welche Rolle dieser Faktor für sogenannte CD8+ T-Zellen spielt“, so Kastenmüller. Als die Forscher diesen Faktor jedoch verstärkt in CD8+ T-Zellen exprimierten, zeigte sich, dass deren Überleben und entsprechend das immunologische Gedächtnis signifikant verbessert wurden.

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, bessere Therapien zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, die dafür das Immunsystem der Erkrankten nutzen – sogenannte CAR-T-Zelltherapien. Aktuell werden CAR-T-Zellen zum Beispiel für die Therapie von B-Zell-Lymphomen, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems – sehr erfolgreich eingesetzt. Die Forscher planen daher diese CAR-T-Zellen zu modifizieren, um deren Überleben im Patienten zu verbessern und damit die therapeutische Effizienz zu erhöhen.

Referenzen:

Universität Würzburg https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/gedaechtnistraining-fuer-das-immunsystem/

BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 28. September 2020. https://www.nature.com/articles/s41590-020-0786-2

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Hämatologie Onkologie Wissenschaft

Weiterer Druchbruch bei CARs

Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann.
Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Um die Spezifität zu erhöhen, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Das bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien: „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kombination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann die Funktion des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR- T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“ Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Referenzen:
BOKU – Universität für Bodenkultur Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung
https://kinderkrebsforschung.at/news/car-t-zell-immuntherapie
Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function, Nature Communications 11: 4166 (2020);
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17970-3

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Immunologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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Gesundheitsökonomie Onkologie Wissenschaft

CAR-T-Zelltherapie günstiger herstellen

Für eine CAR-T-Zelltherapie werden dem Patienten körpereigene Abwehrzellen entnommen (T- Zellen) und im Labor so verändert, dass sie besonders aggressiv gegen bösartige Leukämiezellen vorgehen. Mit dieser Methode werden bereits beachtliche Erfolge erzielt. Speziell da die „chimären Antigenrezeptoren“ (CAR) nur eingesetzt werden, wenn alle anderen Therapieoptionen versagen. Die zur Behandlung der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie und Non-Hodgkin- Lymphomen zugelassenen kommerziell hergestellten CARs haben allerdings ihren Preis. Bis zu 320.000 Euro pro Patient werden veranschlagt.

Experten des Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben nun errechnet, dass sich die Therapie an eigenen wissenschaftlichen Einrichtungen, je nach berechnetem Szenario, weit günstiger herstellen ließe. Die Kosten sind vor allem abhängig von der Auslastung des voll automatisierten Herstellungssystems. Unter maximaler Kapazitätsauslastung mit 18 CAR-T- Zellprodukten pro Jahr, ließe sich ein Preis um die 60.000 Euro erreichen.

„Damit würden wir bei nur etwa einem Fünftel des Preises liegen, den die Unternehmen verlangen. Und unsere Kosten lassen sich noch erheblich weiter senken“, so Ökonom und Studienautor Michael Schlander. Auch die Patienten würden von einer dezentralen Herstellung der CAR-T-Zellen profitieren: „Dadurch, dass die Zeiten für den Versand des Patientenbluts sowie auch der fertigen Zelltherapie entfallen, können wir die Behandlung innerhalb von 12 – 14 Tagen zur Verfügung stellen – eine deutliche Verkürzung der drei- bis vierwöchigen Wartezeit, die bei den kommerziell angebotenen Produkten anfällt. Die Patienten brauchen dann möglicherweise weniger Chemotherapien und hätten kürzere Krankenhausaufenthalte – was weitere Kosteneinsparungen mit sich bringt“, meint auch Immunologe und Coautor Stefan Eichmüller.

Referenz:
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Cost of decentralized CAR T cell production in an academic non-profit setting. International Journal of Cancer 2020, 14 June 2020
https://doi.org/10.1002/ijc.33156

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Genetik Onkologie Therapie Wissenschaft

Immunzellen gezielt gegen Krebszellen scharf machen

Forscher der St. Anna Kinderkrebsforschung in Wien entwickelten ein molekulares Einschaltsystem (Molecular on switch), um gentechnisch veränderte Immunzellen (CAR-T-Zellen) kontrolliert gegen Krebszellen scharf zu machen. Erst durch die Zugabe der an sich wirkungslosen und unschädlichen Substanz „A1120“ können die präparierten Immunzellen die Krebszellen gezielt angreifen.

CAR-T-Zellen die gegen Krebszellen eingesetzt werden, führen im Idealfall zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion, aber auch häufig zu starken Nebenwirkungen wie neurologischen Problemen, Fehlfunktionen der Organe und überschießenden Immunsystem-Aktivitäten führen. Durch das gesteuerte Anschalten der Immunzellen könne man nun diverse Therapeutika sicher pharmakologisch regulieren.

Referenz:

PNAS www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1911154117

St. Anna Kinderkrebsforschung

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Hämatologie Onkologie Therapie Wissenschaft

CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen gilt als eine der Erfolg versprechendsten Innovationen in der Onkologie der letzten Jahre und hat zur Zulassung von zwei CAR-T-Zellprodukten bei Patienten mit mehrfach rezidivierten oder therapierefraktären B-Zell-Malignomen geführt.

Im Fokus des virtuellen Meetings der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stand heuer die Behandlung des rezidivierten oder therapierefraktären multiplen Myeloms, bei dem durch die Anwendung der technisch anspruchsvollen Therapie, ebenfalls hohe Erfolgsraten erreicht wurden.

Die als KarMMa bekannte Studie war die umfangreichste der präsentierten Studien. In der Phase- II-Studie sprachen drei Viertel der schwer vorbehandelten Patienten auf die neue Therapie, die in drei verschiedenen Dosen verabreicht wurde, an. Ein Drittel der 128 Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen mit einer mittleren Ansprechdauer von rund 20 Monaten. Die kleineren Studien zeigten Ansprechraten von 90-100%, bei ebenfalls niedrigen Raten von schweren Nebenwirkungen.

Referenzen:
ASCO Meeting library
https://meetinglibrary.asco.org/record/186139/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186159/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186155/abstract

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