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Salmonelleninfektion: Darmflora bestimmt Krankheitsverlauf

Eine Infektion mit Salmonellen kann sehr unterschiedliche Folgen haben. Während einige Infizierte gar nichts von der Ansteckung mit den Bakterien bemerken – also einen asymptomatischen Verlauf zeigen – leiden andere unter starken Magen-Darm-Beschwerden, die im Extremfall sogar zum Tod führen.

Warum die Erkrankung so unterschiedlich schwer ausfällt, hat Mikrobiologin Alyson Hockenberry, Postdoc in der Eawag-Forschungsabteilung Umweltmikrobiologie in Zusammenarbeit mit Forschern der ETH Zürich herausgefunden: offenbar beeinflussen kurzkettige Fettsäuren, die von im Darm ansässigen Bakterien produziert werden, den Verlauf der Infektion.

Salmonellen bewirken nämlich das Ausbilden unterschiedlicher Zelltypen innerhalb einer Population genetisch identischer Bakterien. Hockenberry: „Jeder Zelltyp ist dabei auf eine bestimmte Aufgabe spezialisiert. Das bringt Vorteile mit sich, denn durch die Kooperation der unterschiedlichen Zelltypen erhöht sich die Fähigkeit der Salmonellen, Erkrankungen zu verursachen.“ Ein Zelltyp ist etwa darauf spezialisiert, Entzündungen in der Darmschleimhaut auszulösen. Diese erhöhen einerseits die Nährstoffverfügbarkeit für die Salmonellen, andererseits führen sie zum Absterben der natürlichen Darmflora. So eröffnen sich Nischen für die Ansiedlung der eindringenden Krankheitserreger.

Die Darmflora ist jedoch nicht wehrlos. Mit Hilfe von Experimenten und stochastischen Simulationen konnten die Forschenden zeigen, dass kurzkettige Fettsäuren, also die Stoffwechselprodukte der natürlichen Darmflora, das Wachstum des entzündungsauslösenden Zelltyps verlangsamen. Je höher die Konzentration der Fettsäuren war, desto stärker wurde das Wachstum gehemmt und dadurch die Ausbreitung der Salmonellen abgeschwächt.

Referenz:
Eawag Dübendorf; ETH Zürich
Microbiota-derived metabolites inhibit Salmonella virulent subpopulation development by acting on single-cell behaviors, PNAS 2021;  https://doi.org/10.1073/pnas.2103027118

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Darmbakterien produzieren Anti-Tumormittel

Das Mikrobiom, eine Ansammlung von 100 Billionen Bakterien im Darm, soll an der Entstehung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt sein, Diabetes auslösen und sogar neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Parkinson beeinflussen. Seit gut 20 Jahren steht es daher auch im Mittelpunkt der Forschung, besonders, da sich viele Stoffwechselprodukte, die von den Darmbakterien produziert werden, auch auf das Immunsystem auswirken.

Jetzt ist Forschern der Universitäten Würzburg und Marburg erstmals der experimentelle Nachweis gelungen, dass bestimmte Stoffwechselprodukte in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität bestimmter Immunzellen zu steigern und damit die Effizienz von Tumortherapien positiv zu beeinflussen. „Wir konnten zeigen, dass die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und insbesondere Pentanoat in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität von CD8-T-Zellen zu steigern“, beschreibt Erstautor Maik Luu das zentrale Ergebnis der eben veröffentlichten Studie.

Die Aufgabe der sogenannten Killerzellen ist es, für den Organismus schädlich Zellen gezielt zu töten. Im Experiment steigerte eine Behandlung mit der Fettsäure Pentanoat die Fähigkeit von Tumor-spezifischen T-Zellen, solide Tumormodelle zu bekämpfen.
Derselbe Effekt konnte auch bei der Bekämpfung von Tumorzellen mit sogenannten CAR-T-Zellen beobachtet werden. Diese Zellen sind dank einer gentechnologischen Veränderung in der Lage, spezifische Ziel-Antigene auf der Tumoroberfläche zu erkennen und die Krebszellen zu vernichten. Die Hoffnungen gehen nun dahin, das Mikrobiom so zu beeinflussen, dass sie die Gen-Regulation von Zellen verändern um damit die Effizienz von Tumortherapien positiv beeinflussen können. Davon profitieren könnte insbesondere der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen solide Tumore.

Referenz:
Universität Würzburg, Universität Marburg
Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer, Nature Communications 2021,  https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

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Was Bauernhofkinder vor Asthma schützt

Ein vergleichsweise großer Teil der Schutzwirkung des Bauernhofs vor Asthma im Kindheitsalter ist auf die Reifung des Darmmikrobioms im ersten Lebensjahr zurückzuführen. Zu diesem Fazit kommt eine deutsche Arbeitsgruppe, und stellt weiter fest: „Dies deutet darauf hin, dass Bauernhofkinder mit Umweltfaktoren, wahrscheinlich Mikrobiota, in Berührung kommen, die mit ihrem Darmmikrobiom interagieren und diesen Schutzeffekt herbeiführen.“
Die Forscher analysierten Stuhlproben von mehr als 700 Kindern im Alter von zwei bis zwölf Monaten, die teilweise auf traditionellen Bauernhöfen aufwuchsen. 

In den ersten Minuten und Stunden unseres Lebens beginnen (Darm)Bakterien bereits unser Immunsystem herauszufordern und es zu trainieren. Dazu trägt auch die Umwelt bei. Bei den untersuchten Kindern fanden die Wissenschaftler eine inverse Assoziation von Asthma mit der gemessenen Konzentration von Butyrat im Stuhl fest. Butyrat ist eine kurzkettige Fettsäure, von der bekannt ist, dass sie bei Mäusen eine asthmaschützende Wirkung hat. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass Darmbakterien wie Roseburia und Coprococcus, die kurzkettige Fettsäuren produzieren, auch beim Menschen zum Asthmaschutz beitragen könnten. Kinder mit einem ausgereiften Darmmikrobiom wiesen im Vergleich zu anderen Kindern eine höhere Menge an Roseburia- und Coprococcus-Bakterien auf.

„Das bedeutet auch, dass ein unreifes Darmmikrobiom zur Entstehung von Krankheiten beitragen kann“, so die Forscher, „umso wichtiger sind Präventionsstrategien im ersten Lebensjahr, wenn das Darmmikrobiom noch leicht beeinflusst werden kann.“ Wobei es kein einziges Bakterium gibt, das alleine für den Asthmaschutz verantwortlich ist, Schlüsselfaktor ist die Reifung des gesamten Darmmikrobioms.

Referenzen:
Helmholtz Zentrum München; Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma; Nature Medicine 2.11.2020, https://www.nature.com/articles/s41591-020-1095-x

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E.coli: Wer schneller wächst, ist früher tot

Bakterien sind Überlebenskünstler: Wenn sie Nahrung bekommen, vermehren sie sich rasant, doch sie können auch Hungerphasen überdauern. Allzu schnelles Wachstum reduziert jedoch ihre Überlebensfähigkeit, das zeigen Untersuchungen eines Forschungsteams der Technischen Universität München (TUM) an Kolibakterien. Die Ergebnisse könnten dabei helfen, die Wirksamkeit von Antibiotika zu steigern.

Untersucht wurde, inwieweit schnelles oder langsames Wachstum die Überlebensfähigkeit von Kolibakterien beeinflusst. Dabei hat sich gezeigt, dass Veränderungen der Wachstumsbedingungen direkte Auswirkungen auf die Sterberaten haben: die am besten ernährten und am schnellsten wachsenden Bakterien, sterben auch als erste, wenn man ihnen die Nahrung entzieht. Üppige Ernährung ist also schlecht für die Fitness von Bakterien. Sie sind offenbar auf schnelles Wachstum eingestellt und gehen verschwenderisch mit den Energie- Ressourcen um. Das wird ihnen während der Hungerphase zum Verhängnis.

Die Forschungsergebnisse lassen sich möglicherweise in Zukunft dazu nutzen, um beispielsweise die Wirkung von Antibiotika zu verbessern: „Man könnte nach dem Zuckerbrot-und-Peitsche-Prinzip beispielsweise Darmbakterien durch Verzehr einer Süßspeise zum Wachstum anregen. Das würde sie schwächen, wenn man dann ein Antibiotikum gegen eine Darminfektion einnimmt“, erklärt Forschungsleiter Prof. Ulrich Gerland von der TU München. Für konkrete Empfehlungen ist es aber noch zu früh. Hier sind weitere Forschungen nötig.

Referenzen:
TUM Technische Universität München
Pressemitteilung
Slower growth of Escherichia coli leads to longer survival in carbon starvation due to a decrease in the maintenance rate, Molecular Systems Biology, (2020) 16:e9478, DOI: https://doi.org/10.15252/msb.20209478

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Sprechen Nervenzellen mit Darmbakterien?

Verschiedene Krankheiten des Verdauungstrakts, zum Beispiel gravierende Darmentzündungen beim Menschen, sind eng an Störungen der natürlichen Beweglichkeit des Darms gekoppelt. Welche Rolle die Peristaltik in Verbindung mit dem Mikrobiom – also die natürliche mikrobielle Besiedlung des Verdauungstrakts – spielt, wird derzeit intensiv untersucht. Unklar ist insbesondere, wie die Kontraktionen gesteuert werden und wie die als Schrittmacher agierenden Zellen des Nervensystems mit den Mikroorganismen zusammenarbeiten.

Einem Forschungsteam aus der Arbeitsgruppe Zell- und Entwicklungsbiologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) gelang es nun am Beispiel des Süßwasserpolypen Hydra erstmals zu belegen, dass stammesgeschichtlich alte Neuronen und Bakterien tatsächlich direkt miteinander kommunizieren. Überraschenderweise stellten die Forschenden fest, dass sich die Nervenzellen über Immunrezeptoren, also gewissermaßen mithilfe der Mechanismen des Immunsystems, mit den Mikroorganismen austauschen. Auf dieser Grundlage formulierten die Wissenschaftler die Hypothese, dass das Nervensystem bereits von Beginn der Evolution an nicht nur sensorische und motorische Funktionen übernimmt, sondern auch für die Kommunikation mit den Mikroben mitverantwortlich ist.
„Möglicherweise ist es so, dass Nervenzellen erfunden wurden, um die Kommunikation mit den für den Körper so wichtigen Mikroben überhaupt erst zu ermöglichen“, so die Untersucher.

Sollte diese Hypothese zutreffen, eröffnet sie auch völlig neue Perspektiven auf die Entstehung und künftige Behandlung von menschlichen Darmerkrankungen, die auf einer gestörten Beweglichkeit des Darms beruhen. Denn ein Zusammenhang zwischen dem Zustand des Mikrobioms und den Störungen der Darmbeweglichkeit besteht sehr wahrscheinlich auch beim Menschen. „Zukünftig müssen wir also auch die Rolle der Nervenzellen bei der Entstehung und Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen berücksichtigen“, meinen die Wissenschaftler. Je besser die Forschenden deren Beteiligung an der Krankheitsentstehung verstehen, desto näher rücken therapeutische Eingriffe in das Mikrobiom, die eine gesunde Darmbeweglichkeit und damit eine Behandlung von chronischen Darmerkrankungen erlauben könnten.

Referenzen:
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Pressemitteilung: Entstanden Nervenzellen um mit Mikroben zu sprechen?
https://www.uni-kiel.de/de/detailansicht/news/168-klimovich-pnas
Originalpublikation: Thomas C.G. Bosch et al: Prototypical pacemaker neurons interact with the resident microbiota, PNAS First published 09 July 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.1920469117

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Zu viel Salz schadet dem Darmmikrobiom

Insbesondere für Frauen mit unbehandeltem Bluthochdruck scheint es sowohl hinsichtlich der Hypertonie als auch des Darmmikrobioms von Vorteil zu sein, die Salzaufnahme auf ein gesünderes Niveau zu senken, berichten amerikanische Wissenschaftler.

Anhand von Blutuntersuchungen bei 145 Erwachsenen konnten sie nachweisen, dass bereits eine sechswöchige Salzreduktion zu einer Erhöhung von kurzkettigen Fettsäuren (FCSAs) im Blut der Probanden führt. Diese werden von Darmbakterien produziert und sind ein Indikator für ein gesundes Darmmikrobiom. Bei den Studienteilnehmern wirkte sich die Erhöhung der FCSAs günstig auf die Elastizität der Blutgefässe aus und verringerte in Folge auch den Blutdruck. Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Frauen.

Damit liegen nun auch erstmals Daten beim Menschen vor. Im Tiermodell wiesen erste Studien bereits auf den direkten Zusammenhang zwischen salzreicher Ernährung, Mikrobiom und hohem Bluthochdruck hin. Es wird angenommen, dass FCSAs auch eine wichtige Rolle bei Entzündungen, Fettleibigkeit und Diabetes zukommt.

Referenz:
Augusta University Health, Georgia
Modest Sodium Reduction Increases Circulating Short-Chain Fatty Acids in Untreated Hypertensives; 

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14800

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Bakterien hinterlassen Signatur in Darmkrebszellen

Manche Bakterien verursachen Schäden im Erbgut, die zu Krebs führen könnten. Forscher unter der Leitung von Thomas F. Meyer vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin haben zusammen mit Kollegen aus Helsinki, Stockholm und Barcelona einen genetischen Fußabdruck identifiziert, den Escherichia coli in Darmzellen hinterlässt. Und sie haben entdeckt, dass diese Mutationen bei bestimmten Darmkrebsformen besonders häufig auftreten. Sie liefern damit erstmals einen direkten Beleg dafür, dass ein Bakterium Krebs auslösen kann.

Die Wissenschaftler haben auch nachgewiesen, das das vom E. Coli produzierte Toxin „Colibactin“ einen Einfluss auf Tumorsuppressor-Gene wie APC hat, das besonders häufig betroffen war. Auch andere Bakterien können Colibactin, sowie andere Genotoxine mit potentiell krebsfördernden Eigenschaften bilden. Die Wechselwirkung zwischen den Toxinen der Bakterien und den Epithelzellen und ihre Rolle bei der Krebsentstehung soll deshalb nun weiter erforscht werden.

Referenz:
Dziubańska-Kusibab P.J et al., Nature Medicine, 1st June 2020; https://www.nature.com/articles/s41591-020-0908-2

Max Plank Institute Karolinska Institutet University of Helsinki Stockholm University

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