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Natürliche Killerzellen steuern auch die Wundheilung

Natürliche Killerzellen (eine Untergruppe der weißen Blutzellen) töten nicht nur Krebszellen oder virusinfizierte Zellen ab. Sie steuern bei Hautverletzungen auch die Balance zwischen Wundheilung und Bakterienabwehr. Dies belegt eine Untersuchung der Universität Zürich.

Natürliche Killerzellen kommunizieren laufend mit anderen Abwehrzellen und beeinflussen deren Aktivität. Dazu sondern sie sogenannte Zytokine (Botenstoffe) ab. In ihrer Studie stellten die Forschenden fest, dass Killerzellen auch Hautverletzungen infiltrieren, in denen sehr niedrige Sauerstoffkonzentrationen herrschen. In solchen Geweben stellen Killerzellen ihre Genaktivität um und passen sich so dem Sauerstoffmangel an. Verantwortlich für diese Umstellung sind sogenannte HIF-Signalfaktoren. Fehlt in Mäusen einer dieser Signalfaktoren namens HIF-1α, ist die Ausschüttung bestimmter Zytokine beeinträchtigt. Als Reaktion darauf wird das Wachstum von Blutgefäßen in der Haut und damit die Wundheilung beschleunigt, während die Bekämpfung bakterieller Infektionen gedrosselt wird. Die Balance verschiebt sich so in Richtung Wundheilung.

In der Biomedizin wird intensiv nach Möglichkeiten gesucht, um Wundheilungsprozesse zu beeinflussen. Dieser Ansatz könnte funktionieren, allerdings muss damit möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko in Kauf genommen werden.
Die Wissenschaftler sehen aber noch weiteres Potenzial: Bei Krebstherapien werden heute auch Therapeutika eingesetzt, die Killerzellen aktivieren und stimulieren, so dass diese vermehrt die Krebszellen abtöten. „Unsere Daten weisen darauf hin, dass diese Medikamente auch bei bakteriellen Infektionen nützlich sein könnten – was angesichts der zunehmend antibiotikaresistenten Keime unbedingt weiter erforscht werden sollte“, so Studienleiter Christian Stockmann.

Referenz:
Universität Zürich
NK cells in hypoxic skin mediate a trade-off between wound healing and antibacterial defence, Nature Comm 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25065-w

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Schönere Beine, längeres Leben

Untersuchungen der Universitätsmedizin Mainz legen nahe, die chronische Venenschwäche (chronisch-venöse Insuffizienz, CVI) zukünftig als Vorhersagekriterium für das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu nutzen. Die Forscher konnten anhand von über 12 000 Personendaten zeigen, dass CVI auch ausgesprochen verbreitet ist: Bei rund 41% der 40- bis 80-jährigen Probanden der bevölkerungsbasierten Gutenberg-Gesundheitsstudie wurde eine symptomatische chronische Venenschwäche mit Ödemen, Hautveränderungen oder offenen Wunden der unteren Gliedmaßen diagnostiziert; wobei die Häufigkeit mit zunehmendem Alter deutlich ansteigt. Eine weitere Erkenntnis: Frauen erkranken etwas häufiger als Männer.

Zudem stellte das Forscherteam fest, dass Personen mit einer CVI mit einer etwa 60 Prozent höheren Wahrscheinlichkeit gleichzeitig eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung aufweisen als Personen mit gleichem Alter und Geschlecht ohne CVI. Das Risiko, in den nächsten zehn Jahren an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzschwäche oder Vorhofflimmern zu erkranken, lag bei Personen mit CVI fast doppelt so hoch wie bei Personen ohne Venenschwäche.

Die WissenschaftlerInnen teilten die erhobenen Befunde zu den Venenveränderungen systematisch nach Schweregraden ein. Diese reichten von keinen Zeichen einer Venenveränderung bis hin zum Vorliegen einer sehr fortgeschrittenen Veneninsuffizienz. Bei einer deutlichen Mehrheit von rund 90 Prozent zeigte sich eine Venenveränderung: 36,5% der Personen hatten eine sogenannte Varikosis (z. B. Besenreiser) und 13,3% wiesen Krampfadern auf. Beides führt häufig im Laufe des Lebens zu einer fortgeschrittenen Venenschwäche. 40,8% aller untersuchten Personen wiesen eine manifeste chronisch-venöse Insuffizienz auf.

Referenz:
Johannes Gutenberg Universität Mainz, DZHK
Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study. Eur Heart J 2021, https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehab495/6350776?redirectedFrom=fulltext

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Dermatologie Wissenschaft

Verbesserte Mikrobiom-Analyse der Haut

Gesunde Haut verfügt über einen bakteriellen Schutzschild gegen Krankheitserreger: das Mikrobiom. Untersuchungen der Bakterienzusammensetzung der Haut stießen bisher allerdings schnell an ihre Grenzen. Der Grund: In der klassischen Kultur auf Agarplatten vermehren sich nicht alle Bakterien aus einem Hautabstrich gleich gut und gleich schnell – einzelne können daher übersehen werden. Neuere genetische Analyseverfahren haben den Nachteil, dass große Mengen an DNA-Sequenzen aus Hautzellen sowie Bruchstücke toter Bakterien in das Ergebnis mit einfließen, was die Aussagekraft mindert.

Einem Forschungsteam ist es jetzt gelungen, mit Hilfe des Enzyms Benzonase störende Fremd-DNA zu entfernen und die lebendigen Bakterien in Abstrichen der Haut durch Sequenzierung zu identifizieren. Die Analyse von echten Hautabstrichen verlief sehr erfolgreich: In den Proben wurde keine Rest-DNA von toten Bakterien gefunden.

Die Methode eröffnet neue Möglichkeiten der Diagnose und Therapie für die Dermatologie. Bei vielen Hautkrankheiten, beispielsweise Neurodermitis oder Akne, ist der bakterielle Schutzfilm der Haut geschädigt. Martin Köberle, Technische Universität München (TUM): „Die enzymbasierte Selektion von lebendigen Hautbakterien kann uns helfen, einerseits mikrobielle Biomarker für bestimmte dermatologische Krankheiten zu finden, andererseits aber auch die Bakterien zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Sie könnten vielleicht eines Tages gezielt für eine Therapie eingesetzt werden.“ Die neue Methode zur Mikrobiom-Analyse wird nun bereits in zahlreichen Kohortenstudien (Untersuchung bestimmter Patientengruppen) zu Hautkrankheiten angewandt.

Referenz:
TU München
Pre-digest of unprotected DNA by Benzonase improves the representation of living skin bacteria and efficiently depletes host DNA, Microbiome 2021; https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-021-01067-0

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Dermatologie Onkologie Wissenschaft

Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

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Hautelastizität beeinflusst deren Regenerierung

Sowohl alte als auch junge Hautstammzellen können Haut und Haarfollikel erneuern. Für die langsamere Erneuerung bei der gealterten Haut und ihrer Haarfollikel ist wahrscheinlich die geringere Elastizität des Hautgewebes, das die Stammzellen umgibt, verantwortlich, zeigen Untersuchungen eines internationalen Forschungsteams.

Älteres Gewebe wird steifer. Dadurch nimmt die Funktion der Hautstammzellen ab, so Erstautor Janis Köster zu den Erkenntnissen der Studie: „Es war spannend zu sehen, dass das Chromatin in gealterten Stammzellen weniger zugänglich ist – vor allem in der Umgebung von Genen, die für die Stammzellaktivierung und Zellerneuerung verantwortlich sind.“ Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese verringerte Zugänglichkeit zu einer verringerten Reaktion der Stammzellen auf ein Regenerierungssignal führte, was die Erneuerung des Haarfollikels verzögerte.

Überraschenderweise zeigte sich im Tiermodell aber auch, dass gealterte Stammzellen ihre Funktion zurückgewinnen können, wenn sie auf ein jüngeres Gewebe gesetzt werden. Junges Bindegewebe förderte die Selbsterneuerung sowohl junger als auch alter Stammzellen, gealtertes Bindegewebe jedoch nicht. Das deutet darauf hin, dass in erster Linie die gealterte Mikroumgebung für die Alterung verantwortlich ist, nicht ein Defekt in den Stammzellen selbst. Die meisten Veränderungen betrafen demnach auch Bestandteile des Bindegewebes und speziell Proteine, die für die mechanischen Eigenschaften und die strukturelle Integrität der Haut wichtig sind.


Für die Zukunft ist es ein wichtiges Ziel zu verstehen, was diese vorklinischen Ergebnisse für die Stammzellenalterung und die Abnahme ihrer Funktionalität beim Menschen bedeuten“, so die Forscher, denn damit eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten.

Referenz:
Universität Köln, Universität Helsinki
Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility; Nature Cell Biology 2021; https://www.nature.com/articles/s41556-021-00705-x

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Dermatologie Therapie Wissenschaft

Biologischer Wirkstoff als Therapieoption bei Kontaktekzemen

Forscher der MedUni Wien untersuchten mittels eines Mausmodells und ex vivo-Kulturen von menschlicher Haut die Wirksamkeit der biologischen Substanz APOSEC bei Kontaktekzemen, da in früheren präklinischen Studien bereits nachgewiesen werden konnte, dass der körpereigene Wirkstoff antibakteriell wirkt, die Neubildung von Gefäßen induziert und die Wundheilung fördert.

In der aktuellen Studie wurde festgestellt, dass deutlich weniger entzündliche Reaktionen auftraten, weil APOSEC offenbar die dendritischen Zellen beeinflusst. Er verhindert ihre Differenzierung und Ausreifung, wodurch die Zellen deutlich weniger Antigene aufnehmen und damit die allergische Reaktion entscheidend verringert wird.

Die vielversprechenden Resultate könnten alternative Therapieoptionen von Hauterkrankungen ermöglichen. Als nächster Schritt sollen klinische Studien für inflammatorische Hauterkrankungen initiiert werden, da eine Anwendung auch für atopische Ekzeme, Psoriasis oder die komplexe Graft-versus-Host-Reaktion nach Transplantationen aussichtsreich scheint.

Referenzen:
EBioMedicine
https://www.thelancet.com/…/eb…/PIIS2352-3964(20)30149-3.pdf
Medizinische Universität Wien
https://www.ots.at/…/kontaktekzeme-der-haut-neue-therapiefo…

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Antihistaminika als Therapieoption bei Hautkrebs?

Eine neue Studie der Universität Lund zeigt, dass Antihistaminika das Überleben von Patienten, die an einem bösartigem Melanom erkrankt sind möglicherweise verbessern können.

In der Studie untersuchten die Forscher die Verwendung von sechs Antihistaminika bei Patienten, bei denen ein schwerer Hautkrebs diagnostiziert wurde. Sie beobachteten ein verbessertes Überleben und eine Risikoreduktion bei zwei der angewendeten Substanzen. Die Verwendung der anderen Antihistaminika zeigte keinen signifikanten Überlebenseffekt.

Das Forschungsteam plant nun Tierversuche und randomisierte Studien, um die Mechanismen hinter der Wirkung, die geeignete Dosis und die optimale Behandlungsdauer zu verstehen.

Referenzen:
Allergy, 4 March 2020
https://doi.org/10.1111/all.14273
Lund University​, Sweden
https://www.lunduniversity.lu.se/article/antihistamines-may-help-patients-with-malignant-melanoma

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