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Kleine Erbgutvariationen mit großer Wirkung

Die Zusammensetzung von Stoffwechselprodukten ist nicht nur von äußeren Einflüssen, sondern in bedeutendem Maß auch von natürlichen Variationen im Erbgut abhängig. In einer internationalen Studie haben deutsche Wissenschaftler bisher unbekannte Variationen in Genen gefunden, die die Konzentration von kleinen Molekülen im Blut teils drastisch beeinflussen. Diese Regulatoren bewirken, dass ein Stoffwechsel-Enzym aktiver oder weniger aktiv oder ein Transportprotein mehr oder weniger leistungsfähig ist und damit die Konzentration von Stoffwechselprodukten höher oder niedriger ausfällt.

Das Team um Claudia Langenberg, Charité Berlin, untersuchte den Effekt von Genvarianten auf 174 verschiedene Metaboliten an 85 000 Menschen: „Dabei fanden wir erstaunlich viele Zusammenhänge zwischen bestimmten Genvarianten und Veränderungen in der Konzentration der kleinen Moleküle im Blut“, berichtet sie. So scheinen hohe Spiegel der Aminosäure Serin im Blut vor einer seltenen Augenerkrankungen, der Makulären Teleangiektasie, zu schützen, was neue Therapieptionen eröffnet. Zudem haben sie einen neuen Mechanismus identifiziert, der erklärt, wie eine gestörte Weiterleitung von Signalen durch einen Rezeptor, (GLP2R), das Risiko erhöht, an Typ-2-Diabetes zu erkranken.

„Eine Besonderheit unserer Studie sind die extremen Effekte, die wir gesehen haben, und deren potenzielle Relevanz für die medizinische Forschung. So konnten wir Genvarianten nachweisen, deren Einfluss auf den Stoffwechsel gut dreimal so stark ist wie bisher bekannte Effekte von häufigeren genetischen Variationen, zum Beispiel auf den Body Mass Index“, erklärt Langenberg, die Forschenden weltweit eine Verknüpfung zu ihren Daten auf einer interaktiven Webseite ermöglicht.

Referenz:
BIH, Charité Berlin; Cambridge University; Melbourne University; Helmholtz Zentrum München; ICL London
A cross-platform approach identifies genetic regulators of human metabolism and health, Nature Genetics 2021, https://www.nature.com/articles/s41588-020-00751-5

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Biotechnologie Genetik Pädiatrie Wissenschaft

Gelungene Behandlung von vorzeitiger Alterung

Progeria ist ein seltener Gendefekt, der Kinder rasch altern und kaum ihre Teenagerjahre erreichen lässt. Betroffene Kinder werden früh kahl, ihr Wachstum stoppt, sie magern ab, entwickeln steife Gelenke, faltige Haut, Knochenschwund und Arteriosklerose. Schuld daran ist eine Genmutation, welche die Produktion des Proteins Progerin fördert, welches zur schnellen Alterung führt. Weltweit leiden etwa 400 Menschen am Hutchinson–Gilford Progeria Syndrom.

Nun wurden Mäuse mit dieser Genmutation, mit einer Variante der Genschere CRISPR behandelt. Dadurch wurden Schäden am Herzen, die mit dem Gendefekt einhergehen, verhindert. Die von den Forschenden behandelten Progeria-Mäuse überlebten 500 Tage, mehr als doppelt so lange wie ihre unbehandelten Leidensgenossen und mehr als halb so lang wie gesunde Mäuse. Die veränderte DNA fand sich in 20 bis 60 Prozent der Mäuseknochen, Skelettmuskeln, Leber und Herz. Obwohl die Mäuse zu Beginn des Versuchs umgerechnet in Menschenjahre schon fünf Jahre alt gewesen waren, zeigten Aorta und Muskeln fast keine Zeichen von Progeria-Schäden mehr.

Ein unglaubliches Ergebnis – vor allem vor dem Hintergrund, dass frühere Ansätze nur einen geringen Erfolg zeitigten. „Das übertrifft alle Erwartungen und schreit nach Anwendung bei Progeria-Kindern – und zwar innerhalb der nächsten drei Jahre“, meint Genom-Editing-Experte Fyodor Urnov von der Berkeley Universität in Kalifornien.

Studien-Mitautorin Leslie Gordon, deren Sohn Sam an Progeria starb und welche die Progeria Research Foundation gründete, will keinen zweiten Durchgang abwarten und sofort damit beginnen, die Finanzierung von Tests an Kindern zu finden. „Wir werden einen Weg finden,“ erklärt sie: „denn diese Kinder haben keine Zeit zu verlieren.“

Referenzen:
Harvard University; National Health Institute, Bethesda
In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice, Nature 2021: 6967:491
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03086-7

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Nephrologie Onkologie Wissenschaft

Test zur Früherkennung von Nierenkrebs

Ein neue Flüssigbiopsie-Methode kann Nierenkrebs mit bis zu 100%iger Sicherheit anhand eines Bluttests erkennen, so eine kürzlich in Nature Medicine publizierte Untersuchung. Einschliesslich kleiner, lokalisierter Tumoren, die häufig gut heilbar sind, für die es bisher jedoch noch keine Früherkennungsmethode gibt.

Etwa 35% der Tumore werden erst dann erkannt, wenn sich der Tumor schon ausgebreitet hat und die Chancen auf eine vollständige Heilung sinken. Der neue Test könnte dazu beitragen, die Mortalität deutlich zu reduzieren. „Nierenkrebs ist einer der am schwersten zu erkennenden Tumore“, so die Forscher, „weil sie lange symptomlos bleiben und sich auch kaum DNA- Bestandteile des Tumors im Blut nachweisen lassen.“

Der neue Test (cfMeDIP-seq) weist daher auch nicht im Blut zirkulierende Tumorzellen nach, sondern mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung, zellfreie und abnormal methylierte DNA- Bruchstücke. Die Methode wurde an Proben von 99 Patienten mit Nierenkrebs in allen Stadien angewendet und konnte Tumore zu fast 100% nachweisen. Um eine breite und einfache Anwendung dieses Test zu ermöglichen, wird im nächsten Schritt an einer Methode gearbeitet, den Tumormarker auch in Urinproben nachweisen zu können.

Referenz:
Dana-Farber-Cancer-Institute
Press release, June 22
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2020/biomarker-test-highly-accurate-in-detecting-early-kidney-cancer/

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