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Bluttest erkennt kindliche Tumore

Eine Forschungsgruppe der St. Anna Kinderkrebsforschung in Wien hat einen neuen Bluttest entwickelt, der kindliche Tumore anhand ihrer „epigenetischen Fußabdrücke“  (Aktivitätsmuster der Erbsubstanz) erkennt. Dazu analysierten die WissenschaftlerInnen kleine Fragmente der Tumor-DNA im Blut. Mit diesem Ansatz lassen sich kindliche Tumore wie das Ewing-Sarkom, ein Knochentumor, nachweisen.

Der neue Ansatz kann aber auch als prognostischer Marker eingesetzt werden, der überwacht, welche Patientin bzw. welcher Patient auf eine Therapie anspricht. Darüber hinaus könnte er als Vorhersage-Marker während der neoadjuvanten Therapie, also der Therapie vor einer Operation, dienen und eine Dosisanpassung je nach Ansprechen auf die Behandlung ermöglichen. So erhalten die meisten Kinder bzw. Jugendlichen mit Ewing-Sarkomen derzeit eine sehr hoch dosierte Chemotherapie, obwohl einige Patientinnen und Patienten bereits mit einer weniger starken Therapie geheilt werden könnten. Letztere würde ihr Risiko verringern, später an anderen Krebsarten zu erkranken.

Krebszellen in Tumoren teilen sich unentwegt und einige sterben dabei ab. Diese absterbenden Zellen geben ihre DNA häufig in die Blutbahn ab, wo sie zirkuliert und mit genomischen Methoden wie der Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung analysiert werden kann. Solche so genannten Flüssigbiopsie-Analysen stellen eine minimalinvasive Alternative zu herkömmlichen Tumorbiopsien dar, die oft eine Operation erfordern. Nun können molekulare Veränderungen der Tumorzellen laufend mittels Bluttests ermittelt werden. Diese wurden bei Krebs im Kindesalter bisher dadurch begrenzt, dass viele kindliche Tumore nur wenige genetische Veränderungen aufweisen, die in der DNA im Blut nachweisbar wären.

Referenz:
St. Anna Kinderkrebsforschung Wien, CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin
Multimodal analysis of cell-free DNA whole genome sequencing for pediatric cancers with low mutational burden; Nature Comm 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-23445-w

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Bipolare Störungen: Welchen Einfluss haben Gene?

Um herauszufinden welche genetischen Faktoren zur Entstehung von bipolaren Störungen beitragen, haben 320 Forschende weltweit mehr als 40.000 Betroffene und 370.000 Kontrollen untersucht. Als Risikofaktoren für die „manische Depression“ gelten frühkindliche traumatische Erfahrungen, ein stressiger Lebensstil oder der Konsum bestimmter Drogen. Zu einem überwiegenden Teil ist die bipolare Störung jedoch eine Frage der Gene: Auf 60 bis 85 Prozent schätzen Experten den Beitrag der Erbanlagen und vermutlich sind Hunderte von Genen beteiligt.

Nachdem die Forscher die DNA ihrer Probanden verglichen, konnten sie insgesamt 64 Genorte identifizieren, die mit der Erkrankung in Verbindung stehen, wovon 33 bisher unbekannt waren. Diese Gene enthalten oft Bauanleitungen für sogenannte Ionen-Kanäle, die für die Entstehung elektrischer Pulse im Gehirn wichtig sind, der Aktionspotenziale. In den Fokus der Forschung rücken nun insbesondere Kalziumkanäle. Da es bereits Medikamente gibt, die die Funktion dieser Kanäle beeinflussen, bieten sich diese als eine neuen Therapie-Option an.

Die Daten erlauben es auch, besser zwischen verschiedenen Formen der Erkrankung zu differenzieren. Eine häufig sehr schwer verlaufende Form der bipolaren Störung, Typ I genannt, hängt auf genetischer Ebene stärker mit der Schizophrenie zusammen. Eine etwas „milder“ verlaufende Variante, Typ II, scheint dagegen eher mit der Depression verwandt zu sein.“ Die Forscher stießen auch auf weitere interessante Zusammenhänge: So scheint Rauchen das Risiko für eine bipolare Störung signifikant zu erhöhen und auch der Alkoholkonsum spielt eine Rolle. Die Zusammenhänge zwischen Verhaltensweisen und bipolarer Störung müssen aber noch in weiteren, großen Studien untersucht werden.

Referenz:
Icahn School of Medicine, NY; Universität Bonn, Oslo University…
Genome-wide association study of more than 40,000 bipolar disorder cases provides new insights into the underlying biology, Nature Genetics 2021, https://www.nature.com/articles/s41588-021-00857-4

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Deep Learning identifiziert 165 neue Krebsgene

Wenn Krebszellen außer Kontrolle geraten, sind in aller Regel DNA-Veränderungen in Krebsgenen daran schuld. Doch einige Krebsarten entstehen bereits bei nur sehr wenigen mutierten Genen. In diesen Fällen führen andere, wenig verstandene Ursachen zur Erkrankung.

Ein Forschungsteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und das Institut für Computational Biology des Helmholtz Zentrums München hat nun einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit Hilfe von maschinellem Lernen 165 zuvor unbekannte Krebsgene identifizierte. Von diesen Genen sind längst nicht alle mutiert – die neu entdeckten Gene stehen jedoch alle in engem Austausch mit bereits bekannten Krebsgenen. Überdies sind sie überlebenswichtig für Tumorzellen, wie sich im Zellkulturexperiment herausstellte.

Das auf den Namen „EMOGI“ getaufte Programm kann auch erklären, welche zellulären Zusammenhänge jedes der identifizierten Gene zu einem Krebsgen machen. Dazu kombiniert das Programm zehntausende Datensätze aus Patientenproben. Diese enthalten neben Sequenzdaten mit Mutationen auch Informationen über DNA-Methylierungen, die Aktivität einzelner Gene und Interaktionen von Proteinen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind. Ein Deep-Learning-Algorithmus erkennt in diesen Daten die Muster und molekularen Gesetzmäßigkeiten, die zu Krebs führen. So wurden z. B. Gene identifiziert, deren Sequenz bei Krebs meist unverändert bleibt, die jedoch trotzdem für den Tumor unverzichtbar sind, weil sie beispielsweise die Energiezufuhr regulieren.
In der Klinik helfen diese Daten für Erkrankte die jeweils beste Therapie zu finden – also die wirksamste Behandlung mit den wenigsten Nebenwirkungen. Zudem lässt sich anhand der molekularen Eigenschaften eine Krebserkrankung schon frühzeitig erkennen.

Referenz:
MPIMG Berlin, Helmholtz Zentrum München
Integration of Multi-Omics Data with Graph Convolutional Networks to Identify New Cancer Genes and their Associated Molecular Mechanisms, Nature Mach Intell 2021;

https://www.nature.com/articles/s42256-021-00325-y

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Mittels Gentherapie gegen Schmerzen?

Weltweit leiden Millionen Menschen an chronischen Schmerzen, denen nur noch mit Opioiden geholfen werden kann. Diese Schmerzmittel können jedoch gravierende Nebenwirkungen haben: Sie machen süchtig und fördern im schlimmsten Fall sogar das Schmerzgedächtnis.

Geht es nach den Ergebnissen einer amerikanischen Studie, könnte Schmerzpatienten künftig mittels Gentherapie geholfen werden. In ihrem Versuch blockierten die Forscher mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 vorübergehend ein Schmerzgen bei Mäusen. Dies dämpfte das Schmerzempfinden und sorgte für eine langanhaltende Linderung der Beschwerden. Blockiert wurde dabei eine seltene Mutation (NaV1.7), die dazu führt, dass Betroffene keinen Schmerz empfinden können. „Indem wir auf dieses Gen zielen, verändern wir den Schmerz-Phänotyp,“ so die Untersuchungsleiterin Ana Moreno von der University of California. Von Vorteil ist dabei, dass das Gen nur am Schmerz selbst beteiligt ist. Die Manipulation zeigte keine Auswirkungen auf sonstige sensorische und motorische Fähigkeiten.
Menschen mit einer entsprechenden Mutation, fehlt Schmerz als wichtige Warnfunktion des Körpers. Um diese wichtige Funktion jederzeit wieder herstellen zu können, wurde daher auf eine reversible Variante gesetzt, so dass das Schmerzempfinden bei Bedarf auch wieder „eingeschalten“ werden kann.

Die gleichen Ergebnisse erzielten die Forscher, wenn sie das entsprechende Gen nicht mit der Genschere blockierten, sondern mit einer älteren Gen-Editing-Technik, bei der sogenannte Zinkfingerproteine dazu eingesetzt werden, um die Ablesung der Gene zu blockieren.
Im nächsten Schritt sollen beide Ansätze nun für einen klinischen Einsatz am Menschen – etwa bei Krebserkrankungen, Arthritis oder Ischias – optimiert werden.

Referenzen:
University of California, San Diego
Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice; Science Translational Medicine 2021;  https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eaay9056

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Neuer Faktor der Leukämieentstehung identifiziert

Trotz der jüngsten Fortschritte bei den Therapieoptionen ist die Gesamtprognose für die meisten PatientInnen, die an akuter myeloischer Leukämie (AML) erkranken, schlecht. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Leukämie-Entstehung und -Erhaltung, um neuartige Therapien zu entwickeln. WissenschaftlerInnen des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna lieferten nun neue potenzielle Ansatzpunkte zur Behandlung dieser Krebserkrankung.
In ihren Untersuchungen erwies sich das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2) als eines der Proteine, die zur Entstehung von Leukämizellen beitragen.

10 bis 15 % aller an AML erkrankten PatientInnen weisen Mutationen in einem bestimmten Gen (CEBPA-Gen) auf, wovon die häufigsten Veränderungen zu einer verkürzten Isoform (p30) dieses Gens führen. Das Wissenschaftsteam wies nun nach, dass genau diese p30-induzierten Veränderungen an 33 weiteren Genen beeinflussen, die in Folge an der Entstehung von Leukämien mitwirken. Als kritisches Zielgen von p30 identifizierten sie das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2).

„AML-PatientInnen mit CEBPA-Mutationen exprimierten hohe MSI2-Spiegel, und MSI2 war für das Überleben von murinen (Zellen der Maus) und humanen AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen erforderlich“, so Studienerstautorin Elizabeth Heyes vom Institut für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna. Wird das Protein jedoch ausgeschalten (MSI2-Knockdown), verzögert das die Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie. MSI2 könnte daher ein potenzielles neues Behandlungsziel bei PatientInnen mit CEBPA-mutierter AML darstellen.

Referenz:
VetMedUni Wien
Identification of gene targets of mutant C/EBPα reveals a critical role for MSI2 in CEBPA-mutated AML, Leukemia 2021; 
https://www.nature.com/articles/s41375-021-01169-6

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Entstehung der chronisch lymphatischen Leukämie

Chronische Leukämien beginnen häufig schleichend. Erst nach und nach breiten sich weiße Blutzellen oder ihre Vorläufer unkontrolliert im Knochenmark aus, beeinträchtigen dort die normale Blutbildung und wandern in Milz, Leber und andere Organe ein.

Vom häufigsten Typ Blutkrebs bei Erwachsenen, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), ist die Vorstufe bekannt: die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL). Fast jeder Fall einer CLL-Leukämie geht auf eine solche Lymphozytose zurück. Umgekehrt bekommen jedoch pro Jahr nur ein bis zwei Prozent der Lymphozytose-Patienten auch eine Leukämie.

Der Frage, wie beide Erkrankungen zusammenhängen, ging nun ein internationales Forscherteam anhand der Daten von 23 Patienten mit Lymphozytose nach, von denen fünf später eine Leukämie entwickelten. Das Ergebnis legt nahe, dass eine für Krebs charakteristische chemische Signatur der DNA schon in den frühesten Stadien der Lymphozytose vorhanden ist. Die typischen Veränderungen (Änderungen des Methylierungsmusters) am Erbgut bleiben über den gesamten Zeitraum stabil und sogar nach einer erfolgreichen Krebstherapie weiter bestehen. Es scheint, als würden die Weichen für die Krebserkrankung bereits äußerst früh gestellt werden und die charakteristischen chemischen Veränderungen an der DNA könnten also eine Voraussetzung und Treiber für die Entstehung der Krebserkrankung sein“, spekulieren die Forscher.

Für die Therapie hat dies keine unmittelbaren Konsequenzen. Es wird auch weiterhin keinen Grund geben, eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose mit klassischen Therapien zu behandeln“, so die Forscher: „die Therapie bringt in diesem Stadium mehr Gefahren mit sich als die Erkrankung selbst. Allerdings könnten diese Erkenntnisse einmal in neuartige Therapien einfließen.“

Referenzen:
Max Planck Institut, Berlin; Dana Farber Cancer Institute, Boston
Pre-neoplastic alterations define CLL DNA methylome and persist through disease progression and therapy; Blood Cancer Discovery 2021; https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/2/1/54

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Nephrologie Onkologie Wissenschaft

Test zur Früherkennung von Nierenkrebs

Ein neue Flüssigbiopsie-Methode kann Nierenkrebs mit bis zu 100%iger Sicherheit anhand eines Bluttests erkennen, so eine kürzlich in Nature Medicine publizierte Untersuchung. Einschliesslich kleiner, lokalisierter Tumoren, die häufig gut heilbar sind, für die es bisher jedoch noch keine Früherkennungsmethode gibt.

Etwa 35% der Tumore werden erst dann erkannt, wenn sich der Tumor schon ausgebreitet hat und die Chancen auf eine vollständige Heilung sinken. Der neue Test könnte dazu beitragen, die Mortalität deutlich zu reduzieren. „Nierenkrebs ist einer der am schwersten zu erkennenden Tumore“, so die Forscher, „weil sie lange symptomlos bleiben und sich auch kaum DNA- Bestandteile des Tumors im Blut nachweisen lassen.“

Der neue Test (cfMeDIP-seq) weist daher auch nicht im Blut zirkulierende Tumorzellen nach, sondern mittels Hochdurchsatz-Sequenzierung, zellfreie und abnormal methylierte DNA- Bruchstücke. Die Methode wurde an Proben von 99 Patienten mit Nierenkrebs in allen Stadien angewendet und konnte Tumore zu fast 100% nachweisen. Um eine breite und einfache Anwendung dieses Test zu ermöglichen, wird im nächsten Schritt an einer Methode gearbeitet, den Tumormarker auch in Urinproben nachweisen zu können.

Referenz:
Dana-Farber-Cancer-Institute
Press release, June 22
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2020/biomarker-test-highly-accurate-in-detecting-early-kidney-cancer/

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