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Leberkrebs: Bei wem wirkt die Immuntherapie?

Weltweit ist Leberkrebs die vierthäufigste Krebstodesursache. Bei fortgeschrittener Erkrankung stehen zwar verschiedene Therapien zur Verfügung, die das Tumorwachstum aber meist nur vorübergehend aufhalten können. Immuntherapien (Checkpoint-Inhibitoren) schlagen bei etwa einem Viertel der Fälle mit Erfolg an. Bei welchen Patienten diese Behandlung anspricht, war bislang unklar.

Wissenschaftler fanden nun heraus, dass Leberkrebs, der durch chronisch-entzündliche Fettlebererkrankung ausgelöst wurde, nicht auf diese Therapie anspricht. Zu viele Kalorien, zu wenig Bewegung und ein zu hohes Körpergewicht führen zu einer Fettleber. Die wiederum kann eine nicht-alkoholbedingte Leberentzündung (NASH) zur Folge haben – eine Brutstätte für Leberkrebs.
Dies lässt sich auch in Mäusen beobachten. Bei übergewichtigen Tieren fanden Forscher eine außergewöhnlich hohe Anzahl bestimmter T-Zellen. Diese schützten die Tiere jedoch nicht, wie erwartet, vor der Entwicklung von Leberkrebs, sondern verschlimmerten die Entzündung und förderten die Krebsentstehung. Noch weiter stieg die Zahl der schädlichen Zellen an, wenn NASH-Mäuse mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden.

Dass die Befunde nicht nur für fettleibige Mäuse relevant sind, zeigte eine Analyse von verschiedenen Patientenkohorten. In den erkrankten Lebern fanden die Forscher T-Zellen, die in ihrem Profil mit den autoaggressiven T-Zellen der NASH-Mäuse übereinstimmten. Plus, in der Gruppe der virusbedingten Tumoren verbesserten die Checkpoint-Inhibitoren das Krebsüberleben. Patienten, die an NASH-bedingtem Leberkrebs erkrankt waren, profitierten nicht. Im Gegenteil, ihre Überlebenszeit blieb deutlich hinter der von identisch behandelten Patienten mit virusinduziertem Leberkrebs zurück.

Referenz:
DKFZ Heidelberg
NASH precludes anti-tumor surveillance in immunotherapy-treated hepatocellular carcinoma, Nature 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03362-0
Auto-aggressive CXCR6+ 1 CD8 T cells cause liver 2 immune pathology in NASH, Nature 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03362-0

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Wie Eiweiß vor Leberfett schützt

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist weltweit mittlerweile die häufigste chronische Lebererkrankung mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. Die Krankheitsursachen reichen von ungesunder Ernährung und einem Mangel an Bewegung bis zu genetischen Komponenten. Eiweißreiche, kalorienreduzierte Ernährung kann das schädliche Leberfett zum Schmelzen bringen, behauptet eine deutsche Forschungsgruppe – und zwar effektiver als eine eiweißarme Kost.

Bereits in früheren Studien konnte das Forschungsteam um PD Dr. Olga Ramich und Prof. Andreas Pfeiffer vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) einen positiven Effekt der eiweißreichen Diät auf den Leberfettgehalt beobachten. Während der Leberfettgehalt bei Probanden in der eiweißreichen Gruppe um rund 40 Prozent sank, war die Fettmenge in den Leberproben der eiweißarmen Gruppe unverändert. Der positive Effekt der eiweißreichen Diät dürfte hauptsächlich darauf zurückzuführen sein, dass die Fettaufnahme, -speicherung und -synthese unterdrückt wird. Darauf verweisen auch umfangreiche Genanalysen der Leberproben, die am Helmholtz Zentrum in München durchgeführt wurden.

Überraschend fanden die Forscher, dass die Funktionen der Mitochondrien in beiden Gruppen ähnlich war und der Blutspiegel des Botenstoffs Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) nach der eiweißreichen Ernährung niedriger als nach der eiweißarmen Diät war. FGF21 ist üblicherweise dafür bekannt, günstige Effekte auf die Stoffwechselregulation zu haben. Reduziert war auch die Aktivität der Autophagie im Lebergewebe, so dass auch diese Funktion nicht in Frage kommt. Im nächsten Schritt soll näher auf die mechanistischen Hinweise eingegangen werden.

Referenzen:
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam, Helmholtz Zentrum München
http://www.dife.de/presse/pressemitteilungen/?id=1444
High-protein diet more effectively reduces hepaticfat than low-protein diet despite lower autophagy and FGF21 levels; Liver Inter. in press (E-pub ahead of print) (2020);
https://doi.org/10.1111/liv.14596

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