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Impfung gegen erblichen Darmkrebs

Bei den so genannten Mikrosatelliten-instabilen Krebsarten fehlt ein wichtiges zelluläres Reparatursystem, das normalerweise kleine Fehler im Erbgut korrigiert. Bleiben solche DNA-Defekte unkorrigiert, so kann die gesamte Bauanleitung für bestimmte Proteine aus dem Takt geraten. Die Zellen bilden dann neuartige Eiweißstrukturen, so genannte Neoantigene, die vom Immunsystem oft als fremd erkannt werden. Mikrosatelliten-instabile (MSI) Tumoren können spontan entstehen oder als Folge einer erblichen Veranlagung, dem Lynch-Syndrom. Etwa ein Viertel der MSI-Darmtumoren werden durch das Lynch-Syndrom verursacht.

Ein Team des Universitätsklinikums Heidelberg konnte in langjährigen Vorarbeiten zeigen, dass bei vielen Patienten mit Lynch-Syndrom identische Mutationen und damit auch identische Neoantigene im Tumor auftreten. Sie prüften auch, ob die häufig vorkommenden Neoantigene in der Lage sind, als Schutzimpfung das Immunsystem gegen die Tumorzellen zu aktivieren und so zu verhindern, dass Krebs entsteht.

Tatsächlich zeigten die Forscher jetzt erstmals an einem Tiermodell, dass eine Schutzimpfung mit MSI-typischen Neoantigenen tatsächlich vor Krebs schützen kann. Das Team untersuchte dazu einen Mausstamm, der in Folge eines Defekts der DNA-Reparaturenzyme Darmkrebs entwickelt.
Die geimpften „Lynch“-Mäuse überlebten im Durchschnitt 351 Tage, ungeimpfte Tiere dagegen nur 263 Tage. Auch die Tumormasse fiel deutlich geringer aus. Erhielten die Mäuse zusätzlich zur Impfung den Entzündungshemmer Naproxen, so steigerte dies den präventiven Effekt der Impfung. Die Forscher stellten auch fest, dass das Immunsystem bei ungeimpften Mäusen gegen die Neoantigene aktiv ist, die Impfung verstärkte also die vorhandene natürliche Immunreaktion gegen die Krebszellen.

Referenz:
DKFZ Heidelberg, Cornell Medical College, NY
Recurrent frameshift neoantigen vaccine elicits protective immunity with reduced tumor burden and improved overall survival in a Lynch syndrome mouse model, Gastroenterology 2021; https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03187-5

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Möglicher Durchbruch bei Zöliakie-Behandlung

Die Zöliakie ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen des Dünndarms. Bereits kleinste Mengen glutenhaltiger Nahrungsmittel (Getreide) lösen dabei Entzündungen der Dünndarmschleimhaut aus die auf Dauer zu einer Verkleinerung der Oberfläche der Darmschleimhaut führen. Dadurch können Betroffene weniger Nährstoffe aus der Nahrung aufnehmen. Die Erkrankung kann auch zu Komplikationen wie Blutarmut, Knochenschwund oder Wachstumsverzögerungen führen.

Eine neues Zöliakiemedikament, der Transglutaminase-Hemmer ZED1227, könnte das Leben der Betroffen künftig verbessern, zeigt eine eben veröffentlichte Studie. Der Enzymblocker verhindert die Veränderung von Gluten-Bruchstücken, die bei Zöliakiepatienten zur Entstehung von Antikörper (sogenannte TG2-Antikörper) und den genannten Entzündungsreaktionen führt.   

Untersucht wurde das Medikament an 160 Patienten und mehreren Studienorten in sieben europäischen Ländern. Die neue Substanz verhinderte in jeder Dosierung die glutenbedingte Entzündung und den Zottenschwund. Dabei erwies sich die höchste Dosierung als am wirksamsten. Darüber hinaus verbesserten sich mit jeder Dosierung des Medikaments die Zöliakie-typischen Symptome sowie die empfundene Lebensqualität.

Damit ist es das erste Zöliakie-Medikament, für das eine klinische Wirksamkeit belegt werden konnte. Experten gehen aber davon aus, dass sich Betroffene weiterhin weitgehend glutenfrei ernähren werden müssen. Das Medikament könnte aber zumindest das in manchen Lebensmitteln „versteckte“ Gluten neutralisieren und so zu einer Verminderung von Symptomen beitragen.

Referenz:
Universität Mainz, Duisburg-Essen, Jena, Berlin, München, Oslo University…
A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease, N Engl J Med 2021;
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441

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Darmbakterien produzieren Anti-Tumormittel

Das Mikrobiom, eine Ansammlung von 100 Billionen Bakterien im Darm, soll an der Entstehung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt sein, Diabetes auslösen und sogar neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Parkinson beeinflussen. Seit gut 20 Jahren steht es daher auch im Mittelpunkt der Forschung, besonders, da sich viele Stoffwechselprodukte, die von den Darmbakterien produziert werden, auch auf das Immunsystem auswirken.

Jetzt ist Forschern der Universitäten Würzburg und Marburg erstmals der experimentelle Nachweis gelungen, dass bestimmte Stoffwechselprodukte in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität bestimmter Immunzellen zu steigern und damit die Effizienz von Tumortherapien positiv zu beeinflussen. „Wir konnten zeigen, dass die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und insbesondere Pentanoat in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität von CD8-T-Zellen zu steigern“, beschreibt Erstautor Maik Luu das zentrale Ergebnis der eben veröffentlichten Studie.

Die Aufgabe der sogenannten Killerzellen ist es, für den Organismus schädlich Zellen gezielt zu töten. Im Experiment steigerte eine Behandlung mit der Fettsäure Pentanoat die Fähigkeit von Tumor-spezifischen T-Zellen, solide Tumormodelle zu bekämpfen.
Derselbe Effekt konnte auch bei der Bekämpfung von Tumorzellen mit sogenannten CAR-T-Zellen beobachtet werden. Diese Zellen sind dank einer gentechnologischen Veränderung in der Lage, spezifische Ziel-Antigene auf der Tumoroberfläche zu erkennen und die Krebszellen zu vernichten. Die Hoffnungen gehen nun dahin, das Mikrobiom so zu beeinflussen, dass sie die Gen-Regulation von Zellen verändern um damit die Effizienz von Tumortherapien positiv beeinflussen können. Davon profitieren könnte insbesondere der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen solide Tumore.

Referenz:
Universität Würzburg, Universität Marburg
Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer, Nature Communications 2021,  https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

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Gallensäuren verstärken das Sättigungsgefühl

Unser Gehirn ist durch die Blut-Hirn- Schranke normalerweise gut vor einem unkontrollierten Zustrom von Molekülen aus dem Blutkreislauf geschützt. Der Hypothalamus stellt eine Ausnahme von dieser Regel dar. An dieser Region des Mittelhirns docken viele bioaktive Moleküle an, unter anderem auch die nach dem Essen freigesetzten Gallensäuren.  

Die Hauptaufgabe der Gallenflüssigkeit besteht darin, bei der Fettverdauung zu helfen. Dafür wird diese in der Leber aus Cholesterin produziert und in den Darm abgegeben, wo sie sich an die Fette aus der Nahrung kettet und diese über das Blut zurück in die Leber transportiert. Warum Gallensalze auch im Hypothalamus andocken, hat nun ein Schweizer Forschungsteam herausgefunden: überraschenderweise verstärken sie an dieser Stelle das Sättigungsgefühl. Im Mausmodell zeigte sich, dass der Gehalt an Gallensalzen schon kurze Zeit nach dem Fressen im Blut der Tiere anstieg und dort Spitzenwerte erreichte. War dies der Fall, ließ auch der Appetit der Nager nach. Dieser Effekt trat auch auf, als die Forscher den Nagern direkt eine Mischung von Gallensalzen verabreichten.

In weiteren Versuchen wurde nachgewiesen, dass Gallensalze an den TGR5-Rezeptor andocken und damit eine Reaktionskaskade auslösen, die im Endeffekt dazu führt, dass die appetitanregenden Peptide AgRP und NPY in ihrer Funktion gehemmt werden. Neben ihrer Aufgabe im Darm und der Leber spielt die Galle also auch eine wichtige Rolle als Botenstoff im Gehirn. In welchem Ausmaß der beobachtete Sättigungseffekt zur Appetitkontrolle beiträgt und ob sich diese Ergebnisse auch auf die Appetitkontrolle beim Menschen übertragen lassen, muss allerdings erst weiter erforscht werden

Referenz:
EPFL, Lausanne
Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5, Nature Metabolism 2021; 
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00398-4

#gallensaeure #saettigung #hungergefuehl #gehirn #gallensalze #rezeptor #appetit #medizin #medimpressions

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Neue Erkenntnisse zu den Ursachen von Hämorrhoiden

Hämorrhoiden sind blutgefüllte Polster am Ende des Verdauungstraktes, die dazu dienen den After zu verschließen und den Stuhlgang zu kontrollieren. Umgangssprachlich bezeichnet man mit Hämorrhoiden oft auch die krankhafte Vergrößerung und Ausstülpung dieser Polster. Bei dieser als Hämorrhoidalleiden bezeichneten Erkrankung schwellen die Hämorrhoiden an, was zu Juckreiz, Brennen und Blutungen führen kann. Fortgeschrittene Stadien sind mit erheblichen Einschränkungen verbunden und erfordern eine chirurgische Behandlung. Trotz der Häufigkeit der Erkrankung sind die Ursachen bisher ungeklärt. Zu den möglichen Risikofaktoren zählen bspw. vermehrtes Sitzen, ballaststoffarme Ernährung oder zu starkes Pressen.

Anhand von genetischen Analysen konnte ein Forschungsteam nun wichtige Erkenntnisse zu diesem Volksleiden liefern. So identifizierten sie 102 Regionen im menschlichen Genom, die Gene enthalten, die zu einem erhöhten Risiko für die Erkrankung beitragen. Zusätzliche Analysen aus Hämorrhoiden-Gewebeproben, die bei Operationen entnommen worden waren, identifizierten die Proteinprodukte, für die die neu entdeckten Risikogene kodieren. Diese wurden im menschlichen Hämorrhoidalgewebe nachgewiesen und die ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Leiden zumindest teilweise aus einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur, der Blutgefäße und des Bindegewebes in diesem Bereich resultiert. Erkenntnisse, die bei der Entwicklung zusätzlicher nicht-invasiver Therapieoptionen helfen könnten.

Aus den identifizierten Risikogenen haben die Forschenden auch sogenannte polygene Risikoscores (PRS) berechnet. Personen, die besonders jung erkrankten oder häufiger operiert werden mussten, wiesen besonders hohe Werte an Risikoscores auf. Diese Menschen könnten möglicherweise auch besonders von einer präventiven Lebensweise profitieren.

Referenz:
CAU Kiel, Paracelsus Universität Salzburg, Karolinska Institut, Monash Univesity, AU…
Genome-wide analysis of 944,133 individuals provides insights into the etiology of hemorrhoidal disease, Gut 2021; https://gut.bmj.com/content/early/2021/04/22/gutjnl-2020-323868

#haemorrhoiden #risiko #risikogen #ursache #risikofaktoren #volkskrankheit #medizin #medimpressions

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Gastroenterologie Onkologie Wissenschaft

Neuer Ansatz zur Therapie von Dickdarmkrebs

Die Entstehung der Krebserkrankung ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren, stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang. Martin Pichler von der MedUni Graz untersuchte insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der Erbinformation DNA, der nicht-codierend ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält. Diese sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen.

Gemeinsam mit internationalen Kollegen hat er in Dickdarmkrebszellen eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. Diese nach dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf. Das Forscherteam hat nun in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.

„Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasst Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Die Behandlung im Mausmodell zeigt keine Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen nun Medikamente gegen Dickdarmkarzinome und weitere Krebserkrankungen entwickelt werden.

Referenzen:
MedUni Graz; MD Anderson Cancer Center, Texas; Kyungpook National University, South Korea
Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer, Gut l69:10; https://gut.bmj.com/content/69/10/1818

#dickdarm #krebs #karzinom #therapie #kolonkarzinome #RNA #nichtkodierendeRNA #medizin #medimpressions

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Biotechnologie Gastroenterologie Wissenschaft

Wirkstoff fördert Darmregeneration

Im letzten Jahrzehnt gab es einen Boom auf dem Gebiet der Organoide – Miniaturorgane, die aus Stammzellen in der Petrischale gezüchtet werden. Ein Schweizer Forschungsteam hat sich das Ziel gesetzt, die Darmregeneration zu verstehen, indem sie die funktionellen genetischen Interaktionen entschlüsseln, die diesen Prozess regulieren. Zu diesem Zweck richteten sie eine bildbasierte Plattform für die Hochdurchsatzanalyse ein. Hiermit erstellten sie Profile von über 400 000 Organoiden, die mit einer Reihe von Wirkstoffen behandelt wurden. Ziel war, zu beurteilen, welche Wirkstoffe die Organoide beeinflussen. Dann klassifizierten sie jedes Organoid nach seiner Erscheinungsform (Phänotyp) und erstellten für jeden der 3000 untersuchten Wirkstoffe einen einzigartigen „phänotypischen Fingerabdruck“.

Dieser Datensatz ermöglichte es den Forschenden, 230 Gene zu identifizieren, die an der Entwicklung von Organoiden beteiligt sind, sowie ihre funktionellen genetischen Interaktionen. Zu den Treffern des Screens gehörte ein Hemmstoff des sogenannten Retinsäure-Signalwegs, der die regenerativen Eigenschaften der Organoide förderte. Auch im Tierversuch mit Mäusen mit strahleninduzierten Darmschäden stellten die Wissenschaftler eine bessere Erholung der Tiere fest, wenn sie mit dem Wirkstoff behandelt wurden: Sie zeigten eine verbesserte Geweberegeneration und verringerten Gewichtsverlust.

Die Erkenntnisse könnten den Weg für neuartige Therapien ebnen, die die Regeneration und Erholung des Darmepithels nach einer akuten Schädigung fördern, zum Beispiel bei Krebspatienten, die eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten.

Referenzen:

Universität Basel, Friedrich Miescher Institut for Biomedical Research (FMI), Basel

Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration, Nature (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2776-9

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Gastroenterologie Infektiologie Wissenschaft

E.coli: Wer schneller wächst, ist früher tot

Bakterien sind Überlebenskünstler: Wenn sie Nahrung bekommen, vermehren sie sich rasant, doch sie können auch Hungerphasen überdauern. Allzu schnelles Wachstum reduziert jedoch ihre Überlebensfähigkeit, das zeigen Untersuchungen eines Forschungsteams der Technischen Universität München (TUM) an Kolibakterien. Die Ergebnisse könnten dabei helfen, die Wirksamkeit von Antibiotika zu steigern.

Untersucht wurde, inwieweit schnelles oder langsames Wachstum die Überlebensfähigkeit von Kolibakterien beeinflusst. Dabei hat sich gezeigt, dass Veränderungen der Wachstumsbedingungen direkte Auswirkungen auf die Sterberaten haben: die am besten ernährten und am schnellsten wachsenden Bakterien, sterben auch als erste, wenn man ihnen die Nahrung entzieht. Üppige Ernährung ist also schlecht für die Fitness von Bakterien. Sie sind offenbar auf schnelles Wachstum eingestellt und gehen verschwenderisch mit den Energie- Ressourcen um. Das wird ihnen während der Hungerphase zum Verhängnis.

Die Forschungsergebnisse lassen sich möglicherweise in Zukunft dazu nutzen, um beispielsweise die Wirkung von Antibiotika zu verbessern: „Man könnte nach dem Zuckerbrot-und-Peitsche-Prinzip beispielsweise Darmbakterien durch Verzehr einer Süßspeise zum Wachstum anregen. Das würde sie schwächen, wenn man dann ein Antibiotikum gegen eine Darminfektion einnimmt“, erklärt Forschungsleiter Prof. Ulrich Gerland von der TU München. Für konkrete Empfehlungen ist es aber noch zu früh. Hier sind weitere Forschungen nötig.

Referenzen:
TUM Technische Universität München
Pressemitteilung
Slower growth of Escherichia coli leads to longer survival in carbon starvation due to a decrease in the maintenance rate, Molecular Systems Biology, (2020) 16:e9478, DOI: https://doi.org/10.15252/msb.20209478

#escherichiacoli #antibiotika #bakterienwachstum #tum #darmbakterien #infektion #darm #medizin #medimpressions

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Sprechen Nervenzellen mit Darmbakterien?

Verschiedene Krankheiten des Verdauungstrakts, zum Beispiel gravierende Darmentzündungen beim Menschen, sind eng an Störungen der natürlichen Beweglichkeit des Darms gekoppelt. Welche Rolle die Peristaltik in Verbindung mit dem Mikrobiom – also die natürliche mikrobielle Besiedlung des Verdauungstrakts – spielt, wird derzeit intensiv untersucht. Unklar ist insbesondere, wie die Kontraktionen gesteuert werden und wie die als Schrittmacher agierenden Zellen des Nervensystems mit den Mikroorganismen zusammenarbeiten.

Einem Forschungsteam aus der Arbeitsgruppe Zell- und Entwicklungsbiologie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) gelang es nun am Beispiel des Süßwasserpolypen Hydra erstmals zu belegen, dass stammesgeschichtlich alte Neuronen und Bakterien tatsächlich direkt miteinander kommunizieren. Überraschenderweise stellten die Forschenden fest, dass sich die Nervenzellen über Immunrezeptoren, also gewissermaßen mithilfe der Mechanismen des Immunsystems, mit den Mikroorganismen austauschen. Auf dieser Grundlage formulierten die Wissenschaftler die Hypothese, dass das Nervensystem bereits von Beginn der Evolution an nicht nur sensorische und motorische Funktionen übernimmt, sondern auch für die Kommunikation mit den Mikroben mitverantwortlich ist.
„Möglicherweise ist es so, dass Nervenzellen erfunden wurden, um die Kommunikation mit den für den Körper so wichtigen Mikroben überhaupt erst zu ermöglichen“, so die Untersucher.

Sollte diese Hypothese zutreffen, eröffnet sie auch völlig neue Perspektiven auf die Entstehung und künftige Behandlung von menschlichen Darmerkrankungen, die auf einer gestörten Beweglichkeit des Darms beruhen. Denn ein Zusammenhang zwischen dem Zustand des Mikrobioms und den Störungen der Darmbeweglichkeit besteht sehr wahrscheinlich auch beim Menschen. „Zukünftig müssen wir also auch die Rolle der Nervenzellen bei der Entstehung und Therapie von entzündlichen Darmerkrankungen berücksichtigen“, meinen die Wissenschaftler. Je besser die Forschenden deren Beteiligung an der Krankheitsentstehung verstehen, desto näher rücken therapeutische Eingriffe in das Mikrobiom, die eine gesunde Darmbeweglichkeit und damit eine Behandlung von chronischen Darmerkrankungen erlauben könnten.

Referenzen:
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Pressemitteilung: Entstanden Nervenzellen um mit Mikroben zu sprechen?
https://www.uni-kiel.de/de/detailansicht/news/168-klimovich-pnas
Originalpublikation: Thomas C.G. Bosch et al: Prototypical pacemaker neurons interact with the resident microbiota, PNAS First published 09 July 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.1920469117

#cau #nervenzellen #mikrobiom #darmerkrankungen #reizdarm #ibs #darmentzündung #mikroorganismen #immunsystem #medizin #medimpressions

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Funktionsstörung des Kalziumkanals verursacht Pankreatitis

In einer aktuellen Untersuchung bei PatientInnen mit nicht-alkoholischer chronischer Pankreatitis wurde herausgefunden, dass Gendefekte, die die Funktion des Kalziumkanals beeinträchtigen, für eine früh einsetzende chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung verantwortlich waren.

Mit dieser bahnbrechenden Entdeckung konnte ein neuer Krankheitsauslöser für die Entstehung einer Pankreatitis identifiziert werden und damit der Weg für neue Behandlungsmöglichkeiten geebnet werden. Die Forschungsarbeiten werden zudem Eingang in die genetische Routinediagnostik der erblichen Pankreatitis finden und zu neuen Forschungsansätzen in der Ursachenforschung der Pankreatitis führen.

Referenzen:
Pubmed Atsushi Masamune et al. Gastroenterology. 2020 May.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31930989/
TU München
https://www.tum.de/…/aktu…/pressemitteilungen/details/36035/

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