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Epigenetik: Immunisierung geht auf nächste Generation über

Es wird nicht nur vererbt, was in der DNA-Sequenz festgeschrieben ist. Studien zeigen, dass auch Umwelteinflüsse an die nächste Generation weitergegeben werden. Eine Übertragung der Infektionsresistenz auf die nächste Generation wurde bereits bei Pflanzen und wirbellosen Tieren nachgewiesen. Ein internationales Forschungsteam hat nun erstmals gezeigt, dass auch bei Säugetieren Effekte des angeborenen Immunsystems an die nächsten Generationen weitergegeben werden.

Die Forschenden infizierten männliche Mäuse mit Soorpilzen (Candida albicans) und paarten sie mit gesunden Weibchen. Die daraus hervorgehenden Kinder waren deutlich besser vor einer nachfolgenden E. coli-Infektion geschützt als die Nachkommen von nichtinfizierten männlichen Mäusen. Auch die nächste Generation profitierte noch von der Grundimmunisierung.

Das Forschungsteam wies nach, dass die Weitergabe der Immunisierung über eine Hochregulierung eines Gens (MHC-Klasse-II-Komplex) erfolgte, der Teile des Immunsystems aktiviert. Darüber hinaus zeigte sich, dass bei Nachkommen Candida infizierter Väter auch die Aktivität von Genen hochreguliert war, die an Entzündungen beteiligt sind. Bei den Nachkommen der zuvor immunisierten Mäuse erwies sich, dass in Monozyten-Vorläufern Entzündungs-assoziierte Gene besser ausgelesen werden konnten als bei Söhnen nicht-infizierter Väter. “Dies zeigt, dass die Monozyten-Vorläufer des Immunsystems epigenetisch umprogrammiert sind, wenn die Väter zuvor eine Infektion durchgemacht haben”, so Mitautor Andreas Schlitzer, Uni Bonn.
Die ForscherInnen gehen auch davon aus, dass die an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind.

Referenz:
Radboud University Nijmegen, Universität Bonn, Universität des Saarlandes, Universität Lausanne, Kapodistrian University of Athens
Transmission of trained immunity and heterologous resistance to infections across generations, Nature Immunology 2021; https://www.nature.com/articles/s41590-021-01052-7

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Sport: Trainingseffekte abhängig von genetischer Ausstattung

Wenn zwei Menschen das gleiche Trainingsgsprogramm absolvieren, muss das nicht heißen, dass die gleichen Anstrengungen zum gleichen Ergebnis führen. Diese offensichtliche Tatsache kann durch unsere unterschiedliche genetische Ausstattung erklärt werden. Zu diesem Schluss kommen Forschende der Anglia Ruskin University, Cambridge.

Die Wissenschaftler analysierten die Ergebnisse von 3.012 Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 55 Jahren – die zuvor noch nicht an einem Trainingstraining teilgenommen hatten – um festzustellen, wie unsere Gene drei wichtige Arten von körperlicher Betätigung beeinflussen: Muskelkraft, Herz-Kreislauf-Fitness und anaerobe Kraft. Durch die Kombination von Daten aus 24 separaten Studien entdeckten die Forscher, dass genetische Unterschiede für bis zu 72%ige Unterschiede in Bezug auf die Muskelkraft sorgten. Bei exakt gleich durchgeführten kardiovaskulären Fitnessübungen betrugen die Unterschiede bis zu 44%.

Die Forschenden isolierten auch 13 verschiedene Gene, die in Bezug auf die Trainingsergebnisse eine Rolle spielen. Daher sollte es möglich sein, die Effektivität eines Trainingsprogramms zu verbessern, indem man den Genotyp einer Person identifiziert und dann ein spezifisches Trainingsprogramm auf diese Person zuschneidet. Henry Chung, Hauptautor der Studie: „Dies könnte insbesondere denjenigen zugutekommen, die in kurzer Zeit Verbesserungen sehen müssen, wie beispielsweise Krankenhauspatienten oder Spitzensportler, bei denen geringfügige Verbesserungen den Unterschied zwischen Erfolg und Misserfolg ausmachen können.“

Referenz:
Anglia Ruskin University, Cambridge
Do exercise-associated genes explain phenotypic variance in the three components of fitness? A systematic review & meta-analysis, PLOS ONE 2021; https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0249501

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Interne Medizin Kardiologie Wissenschaft

Neue Ursache für erbliche Herzerkrankung entdeckt

Die familiäre hypertrophe Kardiomyopathie ist eine vererbte Muskelerkrankung des Herzens, bei der es zu einer asymmetrischen Verdickung der linken Herzkammer kommt. Bei dieser relativ häufigen Erkrankung (betroffen sind bis zu zwei Prozent der Bevölkerung) liegt zur Hälfte ein genetischer Defekt vor, der zu einer Veränderung des kleinsten Strukturproteins des Herzens, des Sarkomers, führt.

Ein englisches Forschungsteam hat nun ein weiteres Gen als Ursache der hypertrophen Kardiomyopathie identifiziert. In der Studie wurden die Genome von 2.817 Menschen mit hypertropher Kardiomyopathie, die aus Zentren in Spanien, Großbritannien, Dänemark, Russland, Lettland, Brasilien und Argentinien stammten, miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass verkürzte ALPK3-(Alpah-Proteinkinase-3)-Varianten verglichen mit der  Allgemeinbevölkerung 16-mal häufiger vorkommen. Die Forscher bewiesen auch, dass nur eine abnorme Kopie bei Erwachsenen ausreicht, um eine hypertrophe Kardiomyopathie bei einer großen Anzahl von Patienten und Familien zu verursachen.

Als Ergebnis der Studie fordern die Wissenschaftler nun, dass eine Untersuchung auf diese Gene zu den üblichen Genscreenings hinzugefügt werden sollte. Auch wenn es für die Erkrankung noch keine Heilung gibt, könnten betroffene Personen früher identifiziert werden und von einer regelmäßigen Überwachung profitieren.

Referenz:
University College London
Alpha-protein kinase 3 (ALPK3) truncating variants are a cause of autosomal dominant hypertrophic cardiomyopathy, Europ Heart J 2021; https://academic.oup.com/eurheartj/article/42/32/3063/6321568

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Allgemeinmedizin Diagnostik Genetik Infektiologie Virologie Wissenschaft

Covid-19: Genetische Risikofaktoren entdeckt

Eine Coronavirus-Infektion trifft nicht alle Patienten gleich schwer. Übergewichtige, Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen und ältere Personen haben ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf. Eine Rolle scheint auch die genetische Veranlagung zu spielen. Das ist das Ergebnis einer internationalen Studie unter der Leitung der Charité Berlin.

Die Studie umfasste 435 Patienten über 18 Jahren aus Deutschland, Spanien, der Schweiz und den USA, von denen manche kaum, andere schwer erkrankt waren. Die Wissenschaftler konzentrierten sich bei ihrer Suche auf das Humane Leukozytenantigen-System (HLA-System). Dabei handelt es sich um eine Gruppe menschlicher Gene, die für die Funktion des Immunsystems zentral sind und eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen. Deren Moleküle befinden sich auf der Oberfläche von weißen Blutkörperchen.

Die Wissenschaftler fanden nun Hinweise darauf, dass ein bestimmter HLA-Subtyp namens HLA-C*04:01 mit einem schweren klinischen Verlauf von Covid-19 einhergeht. Träger dieser Genvariante haben offenbar ein doppelt so hohes Risiko, im Krankheitsfall künstlich beatmet werden zu müssen. Dieses Wissen bietet jetzt die Möglichkeit, Patientengruppen mit einem erhöhten Risiko für schwere Krankheitsverläufe zu identifizieren. Die Allelhäufigkeit in Spanien, der Schweiz und Deutschland wird mit etwa 16 Prozent angegeben.

Referenz:
Charité Berlin
Increased risk of severe clinical course of COVID-19 in carriers of HLA-C*04:01; EClinicalMedicine 2021; https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(21)00379-5/fulltext

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Gastroenterologie Genetik Onkologie Wissenschaft

Darmkrebsrisiko: Bluttest gibt Auskunft

Über die Bestimmung von sieben Mikro-RNAs (miRNAs) im Blut lässt sich das Risiko für Darmkrebs besser vorhersagen als mit herkömmlichen Methoden – und das bereits viele Jahre vor der Diagnose. In einer aktuellen Studie konnten Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg zeigen, dass das miRNA-Profil eine höhere Vorhersagekraft als genetische oder Lebensstil-basierte Verfahren zur Risikostratifizierung hat.

Darmkrebs kann besser als andere Krebsarten durch eine Früherkennung (Vorsorge-Darmspiegelung) erkannt werden. Allerdings wird die invasive Untersuchung längst nicht von allen wahrgenommen und die Darmkrebs-Vorsorge könnte möglicherweise viel effektiver eingesetzt werden, wenn sich das persönliche Erkrankungsrisiko mittels eines Biomarkers bestimmen lassen könnte. Bisher entwickelte Lebensstil-basierte Risikoprofile wurden diesem Anspruch bisher nicht gerecht.

Der neue Gentest schafft hier Abhilfe. Ein Forscherteam um Studienleiter Hermann Brenner konnte ein Panel von sieben miRNAs identifizieren, das eng mit dem Auftreten von Darmkrebs korrelierte. Im Vergleich zu anderen Risikoscores konnte der neue Test das individuelle Erkrankungsrisiko weitaus besser voraussagen als andere Verfahren. So hatten Studienteilnehmer mit den höchsten Werten des miRNA Risikokoscores (höchste 20 Prozent) ein etwa 20-fach höheres Risiko im Vergleich zu Personen mit den niedrigsten Werten (niedrigste 20 Prozent).
Janhavi Raut, Erstautorin der Arbeit: „Die Blutproben der Teilnehmer wurden bereits viele Jahre vor der Darmkrebs-Diagnose gewonnen. Unsere Daten zeigen, dass die Änderungen im miRNA-Profil der Erkrankung um Jahre vorausgehen können.“

Referenz:
DKFZ, NCT, Heidelberg
A microRNA panel compared to environmental and polygenic scores for colorectal cancer risk prediction, Nature Comm 2021, https://rdcu.be/ctL1T

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Gastroenterologie Immunologie Molekulare Medizin Onkologie Wissenschaft

Impfung gegen erblichen Darmkrebs

Bei den so genannten Mikrosatelliten-instabilen Krebsarten fehlt ein wichtiges zelluläres Reparatursystem, das normalerweise kleine Fehler im Erbgut korrigiert. Bleiben solche DNA-Defekte unkorrigiert, so kann die gesamte Bauanleitung für bestimmte Proteine aus dem Takt geraten. Die Zellen bilden dann neuartige Eiweißstrukturen, so genannte Neoantigene, die vom Immunsystem oft als fremd erkannt werden. Mikrosatelliten-instabile (MSI) Tumoren können spontan entstehen oder als Folge einer erblichen Veranlagung, dem Lynch-Syndrom. Etwa ein Viertel der MSI-Darmtumoren werden durch das Lynch-Syndrom verursacht.

Ein Team des Universitätsklinikums Heidelberg konnte in langjährigen Vorarbeiten zeigen, dass bei vielen Patienten mit Lynch-Syndrom identische Mutationen und damit auch identische Neoantigene im Tumor auftreten. Sie prüften auch, ob die häufig vorkommenden Neoantigene in der Lage sind, als Schutzimpfung das Immunsystem gegen die Tumorzellen zu aktivieren und so zu verhindern, dass Krebs entsteht.

Tatsächlich zeigten die Forscher jetzt erstmals an einem Tiermodell, dass eine Schutzimpfung mit MSI-typischen Neoantigenen tatsächlich vor Krebs schützen kann. Das Team untersuchte dazu einen Mausstamm, der in Folge eines Defekts der DNA-Reparaturenzyme Darmkrebs entwickelt.
Die geimpften „Lynch“-Mäuse überlebten im Durchschnitt 351 Tage, ungeimpfte Tiere dagegen nur 263 Tage. Auch die Tumormasse fiel deutlich geringer aus. Erhielten die Mäuse zusätzlich zur Impfung den Entzündungshemmer Naproxen, so steigerte dies den präventiven Effekt der Impfung. Die Forscher stellten auch fest, dass das Immunsystem bei ungeimpften Mäusen gegen die Neoantigene aktiv ist, die Impfung verstärkte also die vorhandene natürliche Immunreaktion gegen die Krebszellen.

Referenz:
DKFZ Heidelberg, Cornell Medical College, NY
Recurrent frameshift neoantigen vaccine elicits protective immunity with reduced tumor burden and improved overall survival in a Lynch syndrome mouse model, Gastroenterology 2021; https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03187-5

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Ernährung Gastroenterologie Genetik Immunologie Onkologie Wissenschaft

Darmbakterien produzieren Anti-Tumormittel

Das Mikrobiom, eine Ansammlung von 100 Billionen Bakterien im Darm, soll an der Entstehung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt sein, Diabetes auslösen und sogar neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Parkinson beeinflussen. Seit gut 20 Jahren steht es daher auch im Mittelpunkt der Forschung, besonders, da sich viele Stoffwechselprodukte, die von den Darmbakterien produziert werden, auch auf das Immunsystem auswirken.

Jetzt ist Forschern der Universitäten Würzburg und Marburg erstmals der experimentelle Nachweis gelungen, dass bestimmte Stoffwechselprodukte in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität bestimmter Immunzellen zu steigern und damit die Effizienz von Tumortherapien positiv zu beeinflussen. „Wir konnten zeigen, dass die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und insbesondere Pentanoat in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität von CD8-T-Zellen zu steigern“, beschreibt Erstautor Maik Luu das zentrale Ergebnis der eben veröffentlichten Studie.

Die Aufgabe der sogenannten Killerzellen ist es, für den Organismus schädlich Zellen gezielt zu töten. Im Experiment steigerte eine Behandlung mit der Fettsäure Pentanoat die Fähigkeit von Tumor-spezifischen T-Zellen, solide Tumormodelle zu bekämpfen.
Derselbe Effekt konnte auch bei der Bekämpfung von Tumorzellen mit sogenannten CAR-T-Zellen beobachtet werden. Diese Zellen sind dank einer gentechnologischen Veränderung in der Lage, spezifische Ziel-Antigene auf der Tumoroberfläche zu erkennen und die Krebszellen zu vernichten. Die Hoffnungen gehen nun dahin, das Mikrobiom so zu beeinflussen, dass sie die Gen-Regulation von Zellen verändern um damit die Effizienz von Tumortherapien positiv beeinflussen können. Davon profitieren könnte insbesondere der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen solide Tumore.

Referenz:
Universität Würzburg, Universität Marburg
Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer, Nature Communications 2021,  https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

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Dermatologie Genetik Geriatrie Wissenschaft

Hautelastizität beeinflusst deren Regenerierung

Sowohl alte als auch junge Hautstammzellen können Haut und Haarfollikel erneuern. Für die langsamere Erneuerung bei der gealterten Haut und ihrer Haarfollikel ist wahrscheinlich die geringere Elastizität des Hautgewebes, das die Stammzellen umgibt, verantwortlich, zeigen Untersuchungen eines internationalen Forschungsteams.

Älteres Gewebe wird steifer. Dadurch nimmt die Funktion der Hautstammzellen ab, so Erstautor Janis Köster zu den Erkenntnissen der Studie: „Es war spannend zu sehen, dass das Chromatin in gealterten Stammzellen weniger zugänglich ist – vor allem in der Umgebung von Genen, die für die Stammzellaktivierung und Zellerneuerung verantwortlich sind.“ Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese verringerte Zugänglichkeit zu einer verringerten Reaktion der Stammzellen auf ein Regenerierungssignal führte, was die Erneuerung des Haarfollikels verzögerte.

Überraschenderweise zeigte sich im Tiermodell aber auch, dass gealterte Stammzellen ihre Funktion zurückgewinnen können, wenn sie auf ein jüngeres Gewebe gesetzt werden. Junges Bindegewebe förderte die Selbsterneuerung sowohl junger als auch alter Stammzellen, gealtertes Bindegewebe jedoch nicht. Das deutet darauf hin, dass in erster Linie die gealterte Mikroumgebung für die Alterung verantwortlich ist, nicht ein Defekt in den Stammzellen selbst. Die meisten Veränderungen betrafen demnach auch Bestandteile des Bindegewebes und speziell Proteine, die für die mechanischen Eigenschaften und die strukturelle Integrität der Haut wichtig sind.


Für die Zukunft ist es ein wichtiges Ziel zu verstehen, was diese vorklinischen Ergebnisse für die Stammzellenalterung und die Abnahme ihrer Funktionalität beim Menschen bedeuten“, so die Forscher, denn damit eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten.

Referenz:
Universität Köln, Universität Helsinki
Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility; Nature Cell Biology 2021; https://www.nature.com/articles/s41556-021-00705-x

#haut #hautalterung #stammzellen #bindegewebe #hauterneuerung #alter #hautregeneration #medizin #medimpressions

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Genetik Leben Molekulare Medizin Neurologie Wissenschaft

Die „gute“ Seite von Morbus Huntington

Die Huntington-Krankheit (früher als Veitstanz bekannt) ist eine seltene, genetisch bedingte Gehirnerkrankung, die meist um das 40. Lebensjahr herum ausbricht. Sie geht mit schweren Bewegungseinschränkungen, kognitiven Beeinträchtigungen (z. Bsp. früher Demenz) und Verhaltensauffälligkeiten einher. Dass die furchtbare Erkrankung auch eine „gute“ Seite hat, darauf weist nun ein deutsch-amerikanisches Forscherteam hin.

Üblicherweise wird Morbus Huntington mit einer erhöhten Anzahl von Wiederholungen der Basenabfolge CAG im Huntington-Gen in Verbindung gebracht. „Solche Wiederholungen kommen in vielen Genen vor und es gibt die Hypothese, dass Ihnen eine entscheidende Rolle in der Evolution zukommen könnte“, so Carsten Saft von der Ruhr-Universität Bochum. Ihm war bereits aufgefallen, dass viele der von ihm behandelten Huntington-Patienten vor dem Ausbruch ihrer Erkrankung wichtige Positionen innehatten, Firmen gründeten, sportlich erfolgreich waren oder mehrere Sprachen gesprochen hatten.

Tatsächlich konnte das Forschungsteam jetzt in einer Untersuchung an 21 000 Menschen, darunter Mutationsträger ohne Beschwerden sowie Kontrollpersonen aus den betroffenen Familien, nachweisen, dass die Anzahl der CAG-Wiederholungen signifikant mit der Leistung bei verschiedenen kognitiven Aufgaben korrelierte. Mit den Tests wurden exekutive Funktionen und Aufmerksamkeit erfasst. Menschen mit mehr CAG-Wiederholungen schnitten durchschnittlich besser ab. Ein Indiz dafür, dass der Gendefekt, der zu dieser schrecklichen Krankheit führt, auch eine positive Rolle haben könnte.

Die Ergebnisse sind auch für sogenannte Huntingtin-Lowering-Therapien von Bedeutung, die derzeit in Studien untersucht werden. Mithilfe verschiedener Substanzen wird dabei versucht, die Menge des Huntingtin-Proteins im Gehirn zu reduzieren.

Referenz:
Ruhr-Universität Bochum, University of Iowa
Association of CAG repeat length in the Huntington gene with cognitive performance in young adults, Neurology 2021, https://n.neurology.org/content/96/19/e2407.long

#huntington #gendefekt #gehirn #kognitiveleistung #cag #intelligenz #medizin #medimpressions

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Studie findet Biomarker für Depression

Depressionen gehören zu den häufigsten und hinsichtlich ihrer Schwere meist unterschätzten Erkrankungen. Trotz umfangreicher Forschung ist bisher nicht wirklich verstanden, was biologisch während einer Depression abläuft. Neue Ansätze zum Verständnis der Krankheitsmechanismen liefert die Metabolomik, bei der die Produkte (Metabolite) von Stoffwechselreaktionen untersucht werden.

„Es ist quasi der „metabolische Fingerabdruck“ des körperlichen Zustands und bietet neue Einblicke in Krankheitsmechanismen oder den weiteren Krankheitsverlauf“, erklärt Helena Zacharias von der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU).
Um metabolische Faktoren zu identifizieren, die mit Depressionen verknüpft sind, hat die Wissenschaftlerin in Zusammenarbeit mit anderen Forschungsgruppen das Blutmetabolom von Personen mit und ohne Depressionen verglichen. Im Ergebnis zeigten sich bei Menschen mit Depression im Vergleich zu Gesunden signifikant niedrigere Spiegel des Metaboliten Laurylcarnitin. Dieses Molekül war bisher nicht als wichtiger Akteur bei Depression bekannt.

Die erniedrigten Konzentrationen dieses Metaboliten im Blut könnten auf eine beeinträchtigte Fettsäureoxidation oder eine Störung der Mitochondrienfunktion (dienen unter anderem der Energiegewinnung der Zellen) hinweisen und stellen möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel bei Depression dar. Auch könnte aufbauend auf den Ergebnissen ein diagnostischer Marker für Depressionen entwickelt werden.

Referenz:
CAU, Kiel; TU München; Helmholtz Zentrum München; Uni Greifswald
A metabolome-wide association study in the general population reveals decreased levels of serum laurylcarnitine in people with depression, Mol Psychiatry 2021;  https://www.nature.com/articles/s41380-021-01176-0

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