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Risikofreude zeigt sich im Gehirn

Riskante Verhaltensweisen wie Rauchen, Alkohol- und Drogenkonsum, zu schnelles Autofahren oder häufig wechselnde Sexualpartner ziehen enorme Konsequenzen nach sich.

Ein internationales Forschungsteam hat deshalb untersucht, welche genetischen Ausprägungen mit Risikoverhalten korrelieren und hat dazu genetische Informationen mit Gehirnscans von über 25000 Personen kombiniert, um Unterschiede in der Anatomie und Funktion von Gehirnarealen festzumachen.

Das Ergebnis: spezifische Ausprägungen zeigten sich in mehreren Hirnarealen: Im Hypothalamus, wo über die Ausschüttung von Hormonen wie Dopamin die vegetativen Funktionen des Körpers gesteuert werden, im Hippocampus, der für das Abspeichern von Erinnerungen wesentlich ist, im Dorsolateralen Präfrontalen Cortex, der ein wichtige Rolle bei Selbstkontrolle und kognitivem Abwägen spielt, in der Amygdala, die unter anderem die emotionale Reaktion auf Gefahren steuert, sowie im Ventralen Striatum, das bei der Verarbeitung von Belohnungen aktiv wird.

Überrascht war das Team von den anatomischen Unterschieden, die sie im Kleinhirn entdeckten. Dieses wird in Studien zu Risikoverhalten normalerweise nicht einbezogen da es hauptsächlich in feinmotorische Funktionen involviert ist. An dieser Hypothese kamen in den letzten Jahren jedoch Zweifel auf, die durch die aktuelle Studie neuen Auftrieb erhalten. „Es scheint, als würde das Kleinhirn in Entscheidungsprozessen wie dem Risikoverhalten eine wichtige Rolle spielen,“ so Gökhan Aydogan von der Universität Zürich: „Im Hirn von risikobereiteren Personen fanden wir weniger graue Substanz in diesen Arealen. Wie diese graue Substanz das Verhalten beeinflusst, muss allerdings noch untersucht werden.“ Weiterer Forschung bedarf es auch der Frage wie das Zusammenspiel von Umwelt und Genen unser Risikoverhalten beeinflusst.

Referenzen:
Universität Zürich, Universität Amsterdam, University of Pennsylvania
Genetic Underpinnings of Risky Behaviour Relate to Altered Neuroanatomy; Nature Human Behavior 2021; https://www.nature.com/articles/s41562-020-01027-y

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Genorte für übermäßiges Schwitzen identifiziert

Erkenntnisse von Genetikern der Universität Trier könnten helfen, die sogenannte Primäre Hyperhidrose besser zu behandeln. „Davon Betroffene haben mehr als nur Schweißflecken unter den Armen. Oftmals geht bei ihnen die Hyperhidrose mit beruflichen Nachteilen, sozialer Isolation, Depression und Stress einher“, berichtet Jobst Meyer, Verhaltensgenetiker der Universität Trier.

Die Therapie der Hyperhidrose beschränkt sich derzeit auf operative Eingriffe, bei denen bestimmte Nerven durchtrennt werden, sowie Medikamente wie das Botulinumtoxin-A („Botox“). Beides ist nicht frei von teils gravierenden Nebenwirkungen.

Dass die Hyperhidrose genetische Ursachen hat, wurde bereits länger vermutet. Untersucht wurden nun die Erbfaktoren von 89 Patienten und deren gesunden Familienangehörigen. Für die durchgeführte Kopplungsanalyse wurden die Probanden auf jeweils mehr als 300.000 individuelle genetische Unterschiede, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), genotypisiert. Dabei wird betrachtet, welche SNP-Marker in den Familien zusammen mit der Störung vererbt werden. Auf diese Weise konnten die Forscher vier Bereiche auf verschiedenen Chromosomen identifizieren, in denen die für die Hyperhidrose verantwortlichen Gene lokalisiert sein müssen. Zusätzlich wurden von 31 Studienteilnehmern alle Gene sequenziert.

Da keine verursachende Mutation in einem Gen selbst gefunden wurde, gehen die Wissenschaftler davon aus, dass der Hyperhidrose eine Fehlregulation eines oder mehrerer Gene zugrunde liegt. Diese genregulatorischen Elemente sollen nun durch weitere Sequenzierung bestimmt und so die Grundlage für eine gezielte Behandlung mit entsprechenden Medikamenten geschaffen werden.

Referenz:
Universität Trier
Genome-wide linkage analysis of families with primary hyperhidrosis, Plos One 30.12.2020: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0244565

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Covid-19: Warum Remdesivir nur beschränkt wirkt

Remdesivir ist das erste Medikament gegen Covid-19, das unter Auflagen in Europa zugelassen wurde. Der Wirkstoff soll die rasante Vermehrung des SARS-CoV-2-Erregers in menschlichen Zellen unterdrücken, indem er die virale Kopiermaschine, RNA-Polymerase genannt, stoppt. Forschende haben nun aufgeklärt, wie Remdesivir die virale Polymerase während des Kopierens stört, sie aber nicht vollständig hemmt.

„Nach komplizierten Untersuchungen kommen wir zu einem einfachen Schluss“, sagt Patrick Cramer vom Max-Planck-Institut Göttingen: „Remdesivir behindert zwar die Polymerase in ihrer Arbeit, aber erst mit einiger Verzögerung – und das Medikament stoppt das Enzym nicht komplett.“

„Remdesivir ähnelt in seiner Struktur RNA-Bausteinen“, erklärt Claudia Höbartner von der Universität Würzburg: „Die Polymerase lässt sich davon in die Irre führen und baut die Substanz in die wachsende RNA-Kette ein.“ Der Kopiervorgang pausiert danach genau dann, wenn sich die RNA-Kette nach Einbau von Remdesivir um drei weitere RNA-Bausteine verlängert hat. Einen vierten Baustein lässt die Polymerase nicht mehr zu. Allerdings, und das ist das Problem, blockiert Remdesivir die RNA-Produktion nicht komplett. Oft arbeitet die Polymerase nach einer Fehlerkorrektur auch weiter.“

Nachdem jetzt herausgefunden wurde, wie Remdesivir die Corona-Polymerase hemmt, wird daran gearbeitet, die Substanz und ihre Wirkung zu verbessern. „Darüber hinaus wollen wir nach neuen Substanzen fahnden, die die virale Kopiermaschine stoppen“, so Cramer: „Die jetzt angelaufenen Impfungen sind essenziell, um die Pandemie unter Kontrolle zu bringen. Aber wir müssen weiterhin auch wirksame Medikamente entwickeln, die im Fall von Infektionen den Krankheitsverlauf von Covid-19 mildern.“


Referenzen:
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen; Universität Würzburg
Mechanism of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by remdesivir, Nature Comm 12, 279 (2021), https://www.nature.com/articles/s41467-020-20542-0

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Krebszellen auszuhungern könnte funktionieren

Die Idee, Krebszellen einfach verhungern zu lassen, hatten schon viele Forscher. Jetzt lässt ein neuer Ansatz eines internationalen Wissenschaftlerteams aufhorchen, der diesem Ziel bereits sehr nahekommt. Ein neu entwickelter Wirkstoff lässt Krebszellen aushungern, indem er ihre „Kraftwerke“ – die sogenannten Mitochondrien – angreift.

Lange ging man davon aus, dass das Wachstum von Krebszellen weniger stark vom Beitrag der Mitochondrien abhängt. Diese Lehrmeinung wurde jedoch in den letzten Jahren zunehmend in Frage gestellt. Besonders Krebsstammzellen sind in hohem Maße vom mitochondrialen Stoffwechsel abhängig. Jetzt ist es gelungen, ein potenzielles Krebsmedikament zu entwickeln, das auf die Funktion der Mitochondrien abzielt, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen und ohne gesunde Zellen zu schädigen. Es hemmt die mitrochondiale RNA-Polymerase (POLRMT), einen Schlüsselregulator der Genaktivität.

Der Hemmstoff verringerte die Lebensfähigkeit von Krebszellen stark und verlangsamte das Tumorwachstum in tumortragenden Mäusen signifikant. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir Krebszellen im Grunde aushungern und so zum Sterben bringen. Zumindest für eine gewisse Zeit, ohne große Nebenwirkungen. Dies gibt uns ein potenzielles therapeutisches Zeitfenster für die Behandlung von Krebs“, so Mitautorin Nina Bonekamp, MPI Köln. „Ein weiterer Vorteil unseres Hemmstoffs ist, dass wir genau wissen, wo er an POLRMT bindet und was er mit dem Protein macht. Das steht im Gegensatz zu einigen anderen Medikamenten, die sich sogar im klinischen Einsatz befinden. Natürlich ist es faszinierend, sein Potenzial als Krebsmedikament weiter zu verfolgen, aber auch als Modellverbindung, um die zellulären Auswirkungen mitochondrialer Funktionsstörungen und mitochondrialer Erkrankungen besser zu verstehen.“

Referenzen:
Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Karolinska Institut, Universität Göteborg
Small molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription, Nature, 2020; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03048-z

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Diabetologie Ernährung Kardiologie Onkologie Wissenschaft

Genetischer Vorteil durch Bilirubin

Das Gilbert-Syndrom (auch als Morbus Meulengracht bekannt) galt lange Zeit als Erkrankung. In Mitteleuropa betrifft das Syndrom etwa fünf bis zehn Prozent der Bevölkerung. Betroffene Personen sind schlanker, haben weniger Körperfett und bessere Fettstoffwechseldaten. Sie sind vor oxidativem Stress geschützt und weisen deutlich niedrigere Entzündungswerte auf – ohne dafür besonders gesund leben zu müssen.

„Zurückzuführen sind diese durchaus angenehmen Symptome auf einen leicht erhöhten Bilirubinwert, der durch eine genetisch bedingte Unterfunktion der Enzyme UDP-Glucuronosyltransferase entsteht,“ erklärt Karl-Heinz Wagner, Department für Ernährungswissenschaften, Universität Wien: „Menschen mit dem Gilbert-Syndrom haben damit einen körpereigenen Schutz vor Typ2-Diabetes und Herz-Kreislauferkrankungen.“

Jetzt konnte das Forschungsteam zusätzlich nachweisen, dass ein leicht erhöhter Bilirubinspiegel im Blut auch das Risiko für Dickdarmkrebs senkt – insbesondere bei Frauen. Und unabhängig vom Geschlecht wird durch Bilirubin auch das Risiko für Lungenkrebs reduziert.
Das ließe sich therapeutisch nutzen. Wagner: “Wenn es gelingt, den Bilirubinspiegel künstlich zu erhöhen und damit den assoziierten Stoffwechsel zu beeinflussen, könnten wir den körpereigenen Schutz simulieren. Das hieße auch, dass wir weniger Medikamente zu uns nehmen müssten, etwa Blutdruck- und Lipidstoffwechselsenker oder Arzneistoffe, die den Blutzuckerspiegel regulieren.“ 

Die gezielte Veränderung des Bilirubinstoffwechsels ist komplex, die Forschung dazu aber bereits im Gange.
Bilirubin ist ein Abbauprodukt des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) der bei Einlagerung in die Haut zur Gelbsucht führt. 

Referenzen: Universität Wien

Circulating bilirubin levels and risk of colorectal cancer: serological and Mendelian randomization analyses; BMC Med 2020:18(1):229; https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-020-01703-w

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Genetik Immunologie Wissenschaft

Rätselhafte Immunzellen… bleiben rätselhaft

Bislang wurde den sogenannten doppelt negativen T-Zellen (DNT) in der Forschung nur wenig Beachtung geschenkt. Sie waren vor allem von Patienten mit Autoimmun-Lymphoproliferativem Syndrom (ALPS) bekannt. Bei dieser Erkrankung verhindert ein genetischer Fehler, dass T-Zellen ein sogenanntes Todessignal erhalten und absterben. „Es wurde vermutet, dass es sich bei DNT-Zellen um normale T-Zellen handelt, die gewisse Zell-Marker verloren haben. Sie schienen aufgrund des gestörten Signalwegs bei ALPS-Patienten den richtigen Zeitpunkt für ihren planmäßigen Zelltod zu verpassen und sich in den Lymphknoten anzusammeln, bis diese tumorartig anschwellen“, erläutert Dr. Anne Rensing-Ehl, Universitätsklinikum Freiburg. 

Mittels aufwändiger Analysen konnte nun jedoch nachgewiesen werden, dass es sich bei DNT-Zellen entgegen der bisherigen Annahme um eine eigene Form aktiver, stark wachsender Zellen handelt, die sich vermutlich nicht an üblichen Immunantworten gegen Infektionen beteiligen. In kleinen Mengen werden sie bereits in Neugeborenen gebildet und vom Zelltod induzierenden Molekül FAS in Schach gehalten. Wird dieses Molekül fehlerhaft gebildet, kommt es zur ALPS-Erkrankung mit stark anschwellenden Lymphknoten. „Unsere neuen Kenntnisse der aktiven Signalwege und des tumorähnlichen Stoffwechsels der DNT-Zellen liefern wichtige Ansatzpunkte für die zielgerichtete Therapie von ALPS-Patienten“, sagt Rensing-Ehl. 

Jetzt wollen die Forscher noch genauer untersuchen, warum der menschliche Körper diese sich übermäßig vermehrenden T-Zellen bildet, um sie dann aber rasch wieder in den Zelltod zu schicken. „Die scheinbar funktionslosen DNT-Zellen geben uns noch einige Rätsel auf, von denen wir uns weitere Einblicke in die Funktionsweise des Immunsystems erhoffen“, so Rensing-Ehl.

Referenzen:
Universitätsklinikum Freiburg; A distinct CD38+CD45RA+ population of CD4+, CD8+ and double-negative T cells is controlled by FAS; J Exp Med. 2020 Nov 10;218(2); Epub ahead of print; https://doi.org/10.1084/jem.20192191

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Digital Health Genetik Wissenschaft

Wenig Vertrauen in den Austausch von Genomdaten

Die Zukunft der Genomforschung könnte in Gefahr sein, belegt die bisher größte Umfrage zum Thema die von der Cambridge University u.a. in Zusammenarbeit mit der Politikwissenschafterin Barbara Prainsack von der Universität Wien durchgeführt wurde. Die meisten Menschen haben  nach wie vor wenig Vertrauen in den für die Genomforschung nötigen Datenaustausch. Weniger als die Hälfte der Befragten möchte ihre genetischen Informationen für mehr als einen Zweck verwendet wissen. Um die Einstellung der Öffentlichkeit gegenüber der Genomforschung und der gemeinsamen Nutzung von Daten zu ermitteln, haben Forscher insgesamt 36.268 Menschen in 22 Ländern und insgesamt 15 Sprachen befragt.

Insgesamt gaben etwa zwei von drei Befragten an, dass sie mit dem Themenbereich der Genetik und Genomik nicht vertraut sind. 52 Prozent der Befragten sagten, sie seien bereit, Ärzten  anonym ihre DNA und medizinische Informationen zu Forschungszwecken zur Verfügung zu stellen,  zwei von drei Befragten würden diese Daten gewinnorientierten Unternehmen wie etwa Pharmafirmen zur Verfügung zu stellen.

Dieses mangelnde Vertrauen in die Art und Weise, in der Daten (auch grenzüberschreitend) geteilt werden, hemmt die Genomforschung erheblich. Denn diese ist darauf angewiesen, dass Kliniker gemeinnützige und gewinnorientierte Forschung weltweit miteinander teilen können. Prainsack dazu: „Es geht nicht nur darum, das Vertrauen der Bevölkerung zu erhöhen. Es geht darum, sicherzustellen, dass Forschungsinstitutionen Daten auf vertrauenswürdige Weise verwenden und teilen, und dass selbst bei gewinnorientierter Forschung ein Teil des Profits zurück in die Hände der Allgemeinheit gelangt.“

Referenzen:
Cambridge University, Universität Wien, Universität Aachen
https://medienportal.univie.ac.at/presse/aktuelle-pressemeldungen/detailansicht/artikel/menschen-haben-wenig-vertrauen-beim-austausch-von-genom-daten/;
Global public perceptions of genomic data sharing: what shapes the willingness to donate DNA and health data? American Journal of Human Genetics; https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30292-5

#gesundheitsdaten #forschung #innovation #molekulargenetik #datenaustausch #vernetzung #genomforschung #genetik #medizin #medimpressions

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Onkologie Wissenschaft

Strahlentherapie: Gene beeinflussen Wirksamkeit

Eines der grossen Rätsel der Krebsforschung ist, wieso bestimmte Patienten auf eine Strahlentherapie besser ansprechen als andere. Wissenschaftler der Universität Bern haben nun in enger Zusammenarbeit mit dem niederländischen Krebsforschungszentrum in Amsterdam entdeckt, welche Gene hierfür eine wichtige Rolle spielen. Daraus ergeben sich neue Erkenntnisse für die Krebsbehandlung.

„Wir hoffen, dass unserer Erkenntnisse dazu beitragen die Aussichten auf Erfolg einer Strahlentherapie besser vorherzuzsagen, zudem können die Ergebnisse dazu verwendet werden, neue Medikamente zu entwickeln, welche die Effizienz der Radiotherapie verbessern könnten“, so Prof. Sven Rottenberg, Universität Bern.

Das Team um Rottenberg untersuchte mittels genetischen Screenings die Selbstreparatur von Krebszellen. Dabei stiessen sie auf entscheidende Schwachstellen: Wenn bestimmte Reparatur-Gene in Krebszellen fehlen, sind diese unfähig, sich nach der Bestrahlung selber zu reparieren. Dies konnten die Forschenden im Tiermodell und in menschlichen Zellen nachweisen. Wenn diese Gene fehlen, besteht somit eine gute Chance, dass die Strahlentherapie erfolgreich sein wird. Rottenberg: „Unsere Erkenntnisse zeigen, wie wichtig eine personalisierte Krebstherapie ist, welche die genetische Prädisposition der Betroffenen berücksichtigt.“

Referenzen:

Universität Bern; Cancer Institute Amsterdam

Functional radiogenetic profiling implicates ERCC6L2 in non-homologous end joining; Cell Reports, 25.8.2020; https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31053-6

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Bluttest erkennt Krebs Jahre vor Diagnose

Ein internationales Forscherteam hat einen Bluttest entwickelt, mit dem bereits bis zu vier Jahre bevor eine Krebserkrankung mit aktuellen Methoden diagnostiziert werden kann, festgestellt werden kann, ob eine Person eine von fünf häufigen Krebsarten (Magen-, Speiseröhren-, Darm-, Lungen- oder Leberkrebs) hat. Der als PanSeer bezeichnete Test entdeckte Krebs in 88% der Proben von Personen, die bei der Probenentnahme noch asymptomatisch waren und die ihre Krebsdiagnose erst Jahre später erhielten.

Das Forscherteam rund um den Biotechnologen Kun Zhang von der University of California in San Diego nutzte dazu künstliche Intelligenz um im Blut nach krebstypischen Erbgutsequenzen und eigenetischen Markierungen (Methylierungsmuster) zu suchen. Analysiert wurden Daten, die im Rahmen einer großen chinesischen Langzeitstudie (Taizhou Longitudinal Study) verwendet wurden.

Die Forscher betonen auch, dass der Test noch nicht in der Lage ist, genau vorherzusagen, welche Patienten später an Krebs erkranken werden (die Spezifität des Tests betrug 96%, das heisst, vier Prozent der Proben waren falsch positiv.) Zum derzeitigen Zeitpunkt eignet sich der Test deshalb noch nicht für eine routinemässige Blutuntersuchung. Der Ansatz ist nur dazu geeignet, Patienten zu identifizieren, die bereits Tumoren entwickelt haben, die mit heutigen Nachweismethoden unentdeckt bleiben. Hilfreich ist der Test damit besonders für Menschen, die etwa erblich bedingt ein hohes Krebsrisiko aufweisen.

Referenzen:
University of California, San Diego; Fudan University, Shanghai; UC San Diego Jacobs School of Engineering
Chen X et al.: Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test, Nature Communications 2020, published 21. July;
DOI https://doi.org/10.1038/s41467-020-17316-z

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Ernährung Genetik Leben Psychologie Wissenschaft

Gene beeinflussen Essverhalten

Inwiefern Essgewohnheiten erlernt werden und welchen Einfluss genetische Prädispositionen auf das Körpergewicht haben, wurde anhand des Datenmaterials aus einer laufenden finnischen Kohortenstudie mit Zwillingen analysiert.

Es stellte sich heraus, dass genetische Risikofaktoren das Gewicht beeinflussen, indem sie das Essverhalten steuern. Das gilt insbesondere für das Verhaltensmuster „Snacking“, das sich durch ein „Überessen“ bzw. „nicht aufhören können“ charakterisiert, sowie dem Naschen zwischen den Mahlzeiten und auch abends. Menschen mit entsprechender genetischer Veranlagung haben es daher deutlich schwerer haben, ihr Gewicht zu halten als jene ohne Prädisposition.

„Diese Ergebnisse sollen nicht entmutigen, sondern aufzeigen, warum es manche Menschen schwerer haben ihr Gewicht zu halten als andere. Keinesfalls sind Gene aber deterministisch. Unsere Gene haben sich über Generationen hinweg kaum bis gar nicht verändert, und dennoch gibt es in Europa immer mehr Menschen mit Übergewicht und Adipositas. Mit einer ausgewogenen Ernährung, körperlicher Bewegung sowie mit ausreichend Schlaf kann man gegen die Genetik ankämpfen. Es gibt Studien, die zeigen, dass Schlafmangel zu hormonellen Veränderungen führt, die den Appetit anregen“, so Ernährungsepidemiologin Leonie-Helen Bogl von der MedUni Wien.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien Pressemitteilung , University of Helsinki
American Journal of Clinical Nutrition. Published: 20 July 2020
DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqaa181

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