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Viren hinterlassen dauerhafte genetische Spuren

Viren brauchen Körperzellen, um sich zu vermehren. Für viele Zellen bedeutet das letztlich das Ende, jedoch gibt es auch Viren, die befallene Zellen nicht abtöten – vermutlich mit dem Ziel, die Infektion möglichst lange aufrechtzuerhalten. Dazu zählen etwa die Hepatitis B- und C-Viren. Bisher ging man davon aus, dass diese dauerhaft in den befallenen Körperzellen verweilen. Ein Forschungsteam der Universität Basel berichtet nun, dass dem nicht so ist.

Mittels der Verwendung von Viren, die bei Mäusen eine chronische Leberinfektion auslösen, konnten die Forscher nachweisen, dass das Virus nach einer gewissen Zeit aus den befallenen Leberzellen verschwindet – ohne die Unterstützung von Immunzellen. „Die Leberzellen scheinen über einen Mechanismus zu verfügen, ein Virus aus ihrem Inneren zu entfernen“, so Peter Reuther, einer der beiden Erstautoren. Die chronische Infektion durch die Viren beruht also auf einem fortlaufenden Befall neuer Zellen.
Trotz der erstaunlichen Selbstheilungskräfte der Zellen geht die Infektion nicht spurlos an ihnen vorbei. Wie weitere Analysen zeigten, blieb das genetische Profil der geheilten Zellen verändert.

„Wir sehen da starke Parallelen mit anderen Studien bei geheilten Hepatitis C-Patienten. Ihre ehemals infizierten Leberzellen weisen Veränderungen am Erbgut auf, die die genetischen Programme beeinflussen“, so Katrin Martin, ebenfalls Erstautorin der Arbeit: „Man könnte spekulieren, dass diese langfristigen Veränderungen eine Ursache dafür sind, dass geheilte Hepatitis C-Patienten ein erhöhtes Leberkrebsrisiko haben“. In weiteren Studien wird jetzt unter anderem geprüft, ob sich solche Veränderungen an Genprogrammen rückgängig machen und sich dadurch Folgeschäden verhindern lassen.

Referenz:
Universität Basel
Persistent RNA virus infection is short-lived at the single cell level but leaves transcriptomic footprints, Journal of Experimental Medicine 2021; https://doi.org/10.1084/jem.20210408

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Gallensäuren verstärken das Sättigungsgefühl

Unser Gehirn ist durch die Blut-Hirn- Schranke normalerweise gut vor einem unkontrollierten Zustrom von Molekülen aus dem Blutkreislauf geschützt. Der Hypothalamus stellt eine Ausnahme von dieser Regel dar. An dieser Region des Mittelhirns docken viele bioaktive Moleküle an, unter anderem auch die nach dem Essen freigesetzten Gallensäuren.  

Die Hauptaufgabe der Gallenflüssigkeit besteht darin, bei der Fettverdauung zu helfen. Dafür wird diese in der Leber aus Cholesterin produziert und in den Darm abgegeben, wo sie sich an die Fette aus der Nahrung kettet und diese über das Blut zurück in die Leber transportiert. Warum Gallensalze auch im Hypothalamus andocken, hat nun ein Schweizer Forschungsteam herausgefunden: überraschenderweise verstärken sie an dieser Stelle das Sättigungsgefühl. Im Mausmodell zeigte sich, dass der Gehalt an Gallensalzen schon kurze Zeit nach dem Fressen im Blut der Tiere anstieg und dort Spitzenwerte erreichte. War dies der Fall, ließ auch der Appetit der Nager nach. Dieser Effekt trat auch auf, als die Forscher den Nagern direkt eine Mischung von Gallensalzen verabreichten.

In weiteren Versuchen wurde nachgewiesen, dass Gallensalze an den TGR5-Rezeptor andocken und damit eine Reaktionskaskade auslösen, die im Endeffekt dazu führt, dass die appetitanregenden Peptide AgRP und NPY in ihrer Funktion gehemmt werden. Neben ihrer Aufgabe im Darm und der Leber spielt die Galle also auch eine wichtige Rolle als Botenstoff im Gehirn. In welchem Ausmaß der beobachtete Sättigungseffekt zur Appetitkontrolle beiträgt und ob sich diese Ergebnisse auch auf die Appetitkontrolle beim Menschen übertragen lassen, muss allerdings erst weiter erforscht werden

Referenz:
EPFL, Lausanne
Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5, Nature Metabolism 2021; 
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00398-4

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Chronische Hepatitis B: Impfstoff als Therapie

Chronische Hepatitis-B-Infektionen (HBV) stellen ein globales Gesundheitsproblem dar und können bisher nur chemotherapeutisch behandelt werden. Nun konnte ein Forscherteam um Rudolf Valenta vom Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie der MedUni Wien den Nachweis erbringen, dass ein in der Impfung BM32 gegen Gräserpollenallergie enthaltenes Protein Antikörper induziert, die das Andocken des Hepatitis B-Virus an Leberzellen verhindert.

In der Regel wird die HBV mit Nukleosid- und Nukleotid-Analoga oder mit Interferon behandelt. Diese Therapieformen sind jedoch nebenwirkungsreich. Gegenwärtige HBV- Schutzimpfungen funktionieren bei zehn bis zwanzig Prozent der Geimpften nicht.

Anhand des Datenmaterials von 128 gegen Gräserpollenallergie geimpften Menschen wurde nachgewiesen, dass dieser Impfstoff BM32 ein Protein enthält, das punktgenaue Antikörper induziert und somit die Infektion verhindert. Bei den Personen bildeten sich Antikörper, die alle bekannten Formen des Virus erkennen und bekämpfen können. Die Anzahl der Antikörper scheint hoch genug, um auch gegen die chronische Form der Hepatitis B nicht nur präventiv, sondern auch therapeutisch eingesetzt werden zu können.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-august-2020/chronische-hepatitis-b-impfstoff-gegen-graeserpollenallergie-als-potenzielle-therapieform/
Quantification, epitope mapping and genotype cross-reactivity of hepatitis B preS-specific antibodies in subjects vaccinated with different dosage regimens of BM32, EBioMedicine 000 (2020) 102953; https://www.thelancet.com/pdfs/journals/ebiom/PIIS2352-3964(20)30329-7.pdf

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Wie Eiweiß vor Leberfett schützt

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist weltweit mittlerweile die häufigste chronische Lebererkrankung mit zum Teil lebensbedrohlichen Folgen. Die Krankheitsursachen reichen von ungesunder Ernährung und einem Mangel an Bewegung bis zu genetischen Komponenten. Eiweißreiche, kalorienreduzierte Ernährung kann das schädliche Leberfett zum Schmelzen bringen, behauptet eine deutsche Forschungsgruppe – und zwar effektiver als eine eiweißarme Kost.

Bereits in früheren Studien konnte das Forschungsteam um PD Dr. Olga Ramich und Prof. Andreas Pfeiffer vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) einen positiven Effekt der eiweißreichen Diät auf den Leberfettgehalt beobachten. Während der Leberfettgehalt bei Probanden in der eiweißreichen Gruppe um rund 40 Prozent sank, war die Fettmenge in den Leberproben der eiweißarmen Gruppe unverändert. Der positive Effekt der eiweißreichen Diät dürfte hauptsächlich darauf zurückzuführen sein, dass die Fettaufnahme, -speicherung und -synthese unterdrückt wird. Darauf verweisen auch umfangreiche Genanalysen der Leberproben, die am Helmholtz Zentrum in München durchgeführt wurden.

Überraschend fanden die Forscher, dass die Funktionen der Mitochondrien in beiden Gruppen ähnlich war und der Blutspiegel des Botenstoffs Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) nach der eiweißreichen Ernährung niedriger als nach der eiweißarmen Diät war. FGF21 ist üblicherweise dafür bekannt, günstige Effekte auf die Stoffwechselregulation zu haben. Reduziert war auch die Aktivität der Autophagie im Lebergewebe, so dass auch diese Funktion nicht in Frage kommt. Im nächsten Schritt soll näher auf die mechanistischen Hinweise eingegangen werden.

Referenzen:
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam, Helmholtz Zentrum München
http://www.dife.de/presse/pressemitteilungen/?id=1444
High-protein diet more effectively reduces hepaticfat than low-protein diet despite lower autophagy and FGF21 levels; Liver Inter. in press (E-pub ahead of print) (2020);
https://doi.org/10.1111/liv.14596

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Erstes Medikament gegen Hepatitis D zugelassen

Was vor rund 25 Jahren als Grundlagenforschung begann, führte nun zur erfolgreichen Zulassung eines Medikaments: Der am Universitätsklinikum (UKHD), der Medizinischen Fakultät Heidelberg und weiteren Partnern entwickelte Virusblocker Bulevirtide wurde jetzt von der Europäischen Kommission zugelassen. Der Wirkstoff ist der erste Vertreter der sogenannten „Entry Inhibitoren“ für Hepatitis D und hindert Hepatitis D- und auch B-Viren (HDV und HBV) am Eindringen in die Zellen. Für rund 25 Millionen Hepatitis-D-Infizierte weltweit bedeutet die Entwicklung des Wirkstoffs neue Hoffnung, denn bisher gab es kein zugelassenes Medikament gegen diese Erkrankung.

Hepatitis-D-Infektionen gelten als besonders schwere Form der Virushepatitis, denn sie treten nur gemeinsam mit HBV-Infektionen auf und können noch schneller zu einer Leberzirrhose und zu Leberkrebs führen, als es bei einer alleinigen HBV-Infektion der Fall ist.

Das Wirkprinzip von Bulevirtide funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip: Hepatitis B- und D-Viren vermehren sich ausschließlich in der Leber, denn nur auf den Leberzellen befindet sich der Gallensalztransporter NTCP, welchen sie als „Schloss“ (Virusrezeptor) nutzen, um in die Zellen zu gelangen. Bulevirtide blockiert wie ein abgebrochener Schlüssel dieses Schloss und wirkt auch dann, wenn eine Infektion schon passiert und das Virus in den Zellen ist. „Das Virus muss nämlich, um langfristig überleben zu können, kontinuierlich gesunde Leberzellen befallen, weil die erkrankten entweder absterben oder vom Immunsystem eliminiert werden“, so Prof. Dr. Stephan Urban, der den Wirkstoff gemeinsam mit seinem Team entwickelte.

Referenz:
UniversitätsKlinikum Heidelberg, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung
https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/newsroom/eine-chronische-krankheit-wird-therapierbar/

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Neue Testmethode zur Risikoeinschätzung nach Heilung von Hepatitis C

Eine Forschergruppe der MedUni Wien hat einen einfachen nicht-invasiven Algorithmus zur Einschätzung des Schweregrads des Pfortaderhochdrucks und zur Vorhersage von Komplikationen bei Patienten nach Heilung der Hepatitis C entwickelt. Die neue Testmethode unterscheidet sich von bisherigen invasiven und aufwendigen Verfahren zur Messung des Lebervenendruckgradienten.

Der Algorithmus basiert auf einem weit verbreiteten ultraschall-basierten Verfahren, das die Lebersteifigkeit misst, sowie auf routinemäßig verfügbaren Bluttests und zeigt auch in externen Bestätigungsuntersuchungen eine hohe diagnostische und prognostische Wertigkeit.

„Durch die verbesserte Risikoeinschätzung kann bei einem Großteil der Patienten Entwarnung gegeben werden, wodurch sie weniger häufig belastende Kontrolluntersuchungen benötigen. Außerdem werden auch Hochrisikopatienten identifiziert, die einer besonders engmaschigen Betreuung bedürfen“, erklären die Studienautoren. Sie sind zuversichtlich, dass ihr Algorithmus breite Anwendung finden wird.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Pressemitteilung
Originalpublikation:
“Sustained virologic response to interferon-free therapies ameliorates HCV-induced portal hypertension.” Hepatology 2020”. https://doi.org/10.1002/hep.31462

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Züchtung von transplantierbaren Lebern

Ein von Schweizer Forschern entwickeltes Leberorganoid hat ein enormes Potenzial auf dem Gebiet der Lebertransplantation und der Erforschung von Lebererkrankungen.

Biologen und Bioingenieure der EPFL haben eine neue Technik entwickelt, um menschliche Lebern aus bipotenten Stammzellen im Miniaturformat zu züchten. Im Gegensatz zu den heutigen kommerziellen Substraten ist die EPFL-Matrix chemisch – und nicht auf Tierprodukten – definiert. Ihre eigentliche Innovation liegt im Nährmedium. Die Forscher haben eine Polyethylenglykol-Matrix entwickelt, die eine strukturierende Rolle spielt. Eine Art Gerüst, dem die Forscher Peptide (kleine Proteine) hinzugefügt haben, die es ihnen ermöglichen, Leberzellen zu binden.

Ihr Verfahren könnte dazu beitragen, den Weg für die Transplantation von Labororganen zu ebnen. Auf kürzere Sicht wird es auch als wissenschaftliches Modell für die Erprobung von Behandlungsmethoden für alkoholfreie Lebersteatose dienen – der häufigsten Lebererkrankung in westlichen Ländern. Jetzt sind die klinischen Forscher an der Reihe, das Ruder zu übernehmen.

Referenz: https://actu.epfl.ch/news/transplantable-lab-grown-organs-move-a-step-closer
Nat Commun 11, 3416 (2020).
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17161-0

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Auf der Suche nach neuen Therapie-Optionen für Lebererkrankungen

Unerkannte oder unbehandelte Lebererkrankungen können häufig zu Leberzirrhose und Pfortaderhochdruck (Portale Hypertension) führen, wodurch schwere Komplikationen wie Bauchwassersucht oder innere Krampfader-Blutungen entstehen können. Oft ist nur eine Transplantation die einzige Chance auf Heilung.

Wissenschafter im neu eröffneten Christian Doppler(CD)-Labor für „Portale Hypertension und Leberfibrose“ an der Medizinischen Universität Wien, begeben sich nun auf die Suche nach neuen Therapieansätzen für Lebererkrankungen und möchten u.a. Mechanismen aufklären, die zur Gewebsvernarbung (Fibrosierung) der Leber beitragen. Zudem soll das „Potenzial der Rückentwicklung von geschädigtem in gesundes Lebergewebe beleuchtet werden, das eventuell durch Medikamente unterstützt werden kann“, erklärt Thomas Reiberger, der Leiter des CD-Labors.

Referenz:
Presseaussendung Medizinische Universität Wien
APA OTS, 15. Juni 2020
https://www.ots.at/presseaussendung/OTS_20200615_OTS0014/auf-der-suche-nach-neuen-therapieansaetzen-fuer-leberfibrose-und-portale-hypertension

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