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Ursache der Mikrozephalie entschlüsselt

Ein Forschungsteam am IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) entwickelte eine bahnbrechende Organoid-Technologie, um Hunderte Gene auf einmal im Hinblick auf menschliche Gehirnkrankheiten zu untersuchen. Ein wichtiger Meilenstein war 2013 die Entwicklung von Hirnorganoiden im Labor von Jürgen Knoblich. Bislang gab es jedoch keine Möglichkeit, diese systematisch nach Genen zu durchsuchen, die für Erkrankungen des Gehirns verantwortlich sind. 

Eine neue Methode namens CRISPR-LICHT (Lineage Tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue) erlaubt es Forschern erstmals, Hunderte von Mutationen in Gehirnorganoiden gleichzeitig zu erzeugen und parallel ihre Wirkung auf die Entwicklung bestimmter Zellpopulationen im Gehirn zu untersuchen. „Unser Ansatz kombiniert die Genschere CRISPR-Cas9 mit einer doppelten Barcoding-Methode, bei der wir jede Zelle im Organoid und die Zellen, von denen sie abstammt mit einer einzigartigen genetischen Adresse versehen. So erschließt sich für uns eine Art ´Zell-Stammbaum´, und wir können feststellen, welchen Ursprung die Zellen in einem Organoid haben. Durch die CRISPR-Cas9- Methode erzeugen wir nun Mutationen und untersuchen, wie sich dieser Stammbaum verändert,“ so die Forscher.

In Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien untersuchte das Team die Mikrozephalie, eine genetische Störung, bei der Patienten schwere Entwicklungsstörungen erleiden, weil das Gehirn nicht zur richtigen Größe heranwächst. Sie stellten fest, dass ein bestimmter Signalweg in den Proteinfabriken der Zelle, dem sogenannten Endoplasmatischen Retikulum, für das gesunde Wachstum im Gehirn ausschlaggebend ist. Kommt es hier zu einem Defekt, bilden bestimmte Nervenzellen weniger Zell-Nachkommen und das Gehirn bleibt zu klein. 

Referenzen:
IMBA, Wien; A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant, Science 29. Okt. 2020; https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/28/science.abb5390

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Wie Gehirntumor-Zellen „unsterblich“ werden

Wissenschaftler des IMBA konnten nachweisen, dass Gehirntumor-Zellen ihre Energie aus Sauerstoff beziehen müssen, damit sie „unsterblich“ werden und sich unentwegt weiterteilen können. In der Phase der Krebsentstehung verändern sie gezielt ihren Stoffwechsel, indem sie ihre „Zell-Kraftwerke“ (Mitochondrien) verschmelzen lassen, um die Sauerstoffzufuhr zu steigern. 

Dies war für die Forscher insofern überraschend, da bisher angenommen wurde, dass Tumoren ihre Energie vorrangig aus Zucker durch Glykolyse beziehen. Dieser Effekt, auch Warburg Effekt genannt, ist seit langem ein unumstößliches Dogma in der Krebsforschung.

Durch die Drosselung der Sauerstoffzufuhr konnten die Wissenschaftler das Tumorwachstum bremsen. „Diese Ergebnisse sind unerwartet und stellen bisherige Überlegungen über die Biologie dieser Tumore auf den Kopf“, sagt Knoblich, wissenschaftlicher Direktor am IMBA. „Wir haben gute Hinweise darauf, dass sich Hirntumoren und einige andere Krebsformen beim Menschen genauso verhalten. Dies legt also einen völlig neuen Weg nahe, die gefährlichsten Zellen in solchen Tumoren ins Visier zu nehmen und die Achillesferse dieser Tumoren – ihren hohen Energiebedarf – für die Entwicklung neuer Krebstherapien zu nutzen.“

Referenzen:

IMBA – Institute of Molecular Biotechnology https://www.imba.oeaw.ac.at/research-highlights/feeding-off-fusion-the-immortalization-of-tumor-cells/

Oxidative metabolism drives immortalization of neural stem cells during tumorigenesis, Cell, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.039

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