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Epigenetik: Immunisierung geht auf nächste Generation über

Es wird nicht nur vererbt, was in der DNA-Sequenz festgeschrieben ist. Studien zeigen, dass auch Umwelteinflüsse an die nächste Generation weitergegeben werden. Eine Übertragung der Infektionsresistenz auf die nächste Generation wurde bereits bei Pflanzen und wirbellosen Tieren nachgewiesen. Ein internationales Forschungsteam hat nun erstmals gezeigt, dass auch bei Säugetieren Effekte des angeborenen Immunsystems an die nächsten Generationen weitergegeben werden.

Die Forschenden infizierten männliche Mäuse mit Soorpilzen (Candida albicans) und paarten sie mit gesunden Weibchen. Die daraus hervorgehenden Kinder waren deutlich besser vor einer nachfolgenden E. coli-Infektion geschützt als die Nachkommen von nichtinfizierten männlichen Mäusen. Auch die nächste Generation profitierte noch von der Grundimmunisierung.

Das Forschungsteam wies nach, dass die Weitergabe der Immunisierung über eine Hochregulierung eines Gens (MHC-Klasse-II-Komplex) erfolgte, der Teile des Immunsystems aktiviert. Darüber hinaus zeigte sich, dass bei Nachkommen Candida infizierter Väter auch die Aktivität von Genen hochreguliert war, die an Entzündungen beteiligt sind. Bei den Nachkommen der zuvor immunisierten Mäuse erwies sich, dass in Monozyten-Vorläufern Entzündungs-assoziierte Gene besser ausgelesen werden konnten als bei Söhnen nicht-infizierter Väter. “Dies zeigt, dass die Monozyten-Vorläufer des Immunsystems epigenetisch umprogrammiert sind, wenn die Väter zuvor eine Infektion durchgemacht haben”, so Mitautor Andreas Schlitzer, Uni Bonn.
Die ForscherInnen gehen auch davon aus, dass die an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind.

Referenz:
Radboud University Nijmegen, Universität Bonn, Universität des Saarlandes, Universität Lausanne, Kapodistrian University of Athens
Transmission of trained immunity and heterologous resistance to infections across generations, Nature Immunology 2021; https://www.nature.com/articles/s41590-021-01052-7

#epigenetik #genetik #vererbung #immunisierung #entzuendung #umwelt #infektion #medizin #medimpressions

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Coronaimpfung: Spray statt Spritze

Wer sich vor Nadeln fürchtet oder mRNA-Impfstoffe vermeiden möchte, dem steht in Zukunft möglicherweise ein Alternative zur Impfung zur Verfügung: die Verabreichung eines Impfstoffs via Nasenspray. MolekularbiologInnen an der Universität Graz haben einen Vakzin-Kandidaten entwickelt, der günstig in der Produktion, bei Raumtemperatur haltbar und ohne ausgebildetes Personal als Nasenspray zu verabreichen ist.

Als Trägermaterial für den Impfstoff verwendete das Team um Studienleiter Stefan Schild abgeschnürte Außenmembranen von Cholera- und Kolibakterien. Diese wurden mit Informationen über das charakteristische Spike-Protein des Covid-Erregers „bestückt“, damit das Immunsystem das Virus als Feind erkennt und bekämpfen kann. Im Mausmodell war das potenzielle Vakzin ähnlich wirksam wie die bereits zugelassenen Impfstoffe.

Auch wenn die Entwicklung die aktuelle Welle nicht mehr brechen kann, sieht Schild großes Potenzial für die neue Technologie: „In Afrika sind erst drei Prozent der Bevölkerung immunisiert, und die derzeit verfügbaren Impfstoffe werden sicher nicht ausreichen, um die Pandemie dauerhaft unter Kontrolle zu bringen.“ Gerade die einfache Produktion und Verteilung sieht er als großes Plus seines Kandidaten, den er in enger Zusammenarbeit mit der Tufts University in Massachusetts entwickelt hat. Die Verabreichung über die Nase erhöht wahrscheinlich auch die Wirksamkeit, da die Abwehrkräfte in den Schleimhäuten aktiviert werden, was bei intramuskulären Injektionen nicht der Fall ist. Darüber hinaus kann das bereits bewährte Trägermaterial für eine ganze Reihe weiterer Infektionskrankheiten adaptiert werden.

Referenz:
Universität Graz; Tufts University, Boston
An intranasal vaccine based on outer membrane vesicles against SARS-CoV-2, Frontiers in Microbiology 2021; https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.752739/abstract

#vakzin #impfstoff #corona #pandemie #impfung #nasenspray #immunisierung #medizin #medimpressions

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Covid-19: Was die Entzündung vorantreibt

Schwere COVID-19-Verläufe sind nicht allein auf die Infektion durch SARS-CoV-2, sondern ganz wesentlich auf eine entgleiste Immunreaktion zurückzuführen. Ein deutsch -österreichisches Forschungsteam hat jetzt eine zelluläre Stressreaktion identifiziert, die zur Immun-Entgleisung maßgeblich beiträgt: die Seneszenz.

Als programmierter Zellteilungsstopp bewahrt sie den menschlichen Körper davor, dass Krebs entsteht. Seneszente Zellen sondern aber auch entzündungsfördernde Botenstoffe ab, die etwa für Prozesse wie die Wundheilung wichtig sind. Im Übermaß produziert, fördern diese Entzündungsvermittler altersbedingte Krankheiten wie die Gefäßverkalkung. Jetzt zeigte sich, dass auch eine virale Infektion Seneszenz auslösen kann. „Offenbar ist das zelluläre Stressprogramm der Seneszenz ein sehr wichtiger Treiber eines Entzündungssturms, der eine Vielzahl charakteristischer Merkmale der COVID-19-Lungenentzündung, wie Gefäßschädigungen oder Mikrothrombosen, maßgeblich verursacht“, erklärt Soyoung Lee, Erstautorin der Studie. 

 „Diese entzündliche Überreaktion frühzeitig mit spezifischen Wirkstoffen zu unterbrechen, hat in unseren Augen großes Potenzial, eine neue Strategie zur Behandlung von COVID-19 zu werden“, meint auch Teamleiter Clemens Schmitt, Johannes-Kepler Universität Linz.
Das Team untersuchte im Tiermodell bereits den Effekt von vier Wirkstoffen, die gezielt seneszente Zellen angreifen: Navitoclax, Fisetin, Quercetin und Dasatinib.
Alle vier Substanzen – zum Teil allein, zum Teil in Kombination – waren bei Hamstern und Mäusen in unterschiedlichem Maße in der Lage, den Entzündungssturm zu normalisieren und die Lungenschädigung abzuschwächen. Die kombinierte Auswertung zweier kleinerer Studien deutet an, dass eines der Senolytika auch beim Menschen die Wahrscheinlichkeit eines schweren COVID-19-Verlaufs senken könnte.

Referenz:
JKU Linz, Charité Berlin, MDCVirus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19, Nature 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1

#covid #corona #pandemie #zytokinsturm #entzuendung #senesenz #lunge #medizin #medimpressions

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Corona: Neue Erkenntnisse zu Hirnvenenthrombosen nach Impfung

Bereits im März dieses Jahres hat die Arbeitsgruppe um Andreas Greinacher die Ursachen für die Entstehung von Hirnvenenthrombosen nach einer AstraZeneca-Impfung aufgeklärt, einen Labortest zum Nachweis sowie eine Behandlungsmöglichkeit entwickelt. Die Ursache für die schwere Impfnebenwirkung VITT sind Antikörper gegen das Thrombozytenprotein Plättchenfaktor 4 (PF4), die die Blutgerinnung stark aktivieren. Die Antikörper werden durch Bestandteile im Impfstoff, die sich an PF4 binden, ausgelöst. Diese Ergebnisse wurden mittlerweile von mehreren Arbeitsgruppen international bestätigt.

Jetzt haben die Wissenschaftler herausgefunden, dass die gefährlichen Anti-PF4-Antikörper bei den meisten Patienten innerhalb von drei Monaten wieder verschwinden. Betroffene sind also nicht langfristig gefährdet, immer wieder neue Thrombosen zu bekommen. Die Antikörper aktivieren die Blutgerinnung nur eine kurze Zeit nach der Impfung. „Dies ist eine unglaublich gute Nachricht für alle Betroffenen und ihre Familien“, betont Erstautorin Linda Schönborn: „Menschen, die nach der ersten Impfung die schwere Nebenwirkung Vakzin-induzierte Immunthrombozytopenie und Thrombosen (VITT) entwickelt haben, können ein zweites Mal geimpft und so vor Covid-19 geschützt werden.“


Inzwischen wurden viele der betroffenen VITT-Patienten bereits ein zweites Mal geimpft, um einen vollen Schutz gegen Covid-19 zu erhalten. Bei keinem hat die zweite Impfung mit einem mRNA-Impfstoff von BioNTech Pfizer oder Moderna zu Komplikationen geführt. Von Bedeutung sind die Ergebnisse auch in Ländern, in denen nur Adenovirus-basierte Impfstoffe, wie die von AstraZeneca oder Johnson&Johnson zur Verfügung stehen.

Referenz:
Universität Greifswald
Decline in Pathogenic Antibodies over Time in VITT, N Engl J Med 2021; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2112760

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Natürliche Killerzellen steuern auch die Wundheilung

Natürliche Killerzellen (eine Untergruppe der weißen Blutzellen) töten nicht nur Krebszellen oder virusinfizierte Zellen ab. Sie steuern bei Hautverletzungen auch die Balance zwischen Wundheilung und Bakterienabwehr. Dies belegt eine Untersuchung der Universität Zürich.

Natürliche Killerzellen kommunizieren laufend mit anderen Abwehrzellen und beeinflussen deren Aktivität. Dazu sondern sie sogenannte Zytokine (Botenstoffe) ab. In ihrer Studie stellten die Forschenden fest, dass Killerzellen auch Hautverletzungen infiltrieren, in denen sehr niedrige Sauerstoffkonzentrationen herrschen. In solchen Geweben stellen Killerzellen ihre Genaktivität um und passen sich so dem Sauerstoffmangel an. Verantwortlich für diese Umstellung sind sogenannte HIF-Signalfaktoren. Fehlt in Mäusen einer dieser Signalfaktoren namens HIF-1α, ist die Ausschüttung bestimmter Zytokine beeinträchtigt. Als Reaktion darauf wird das Wachstum von Blutgefäßen in der Haut und damit die Wundheilung beschleunigt, während die Bekämpfung bakterieller Infektionen gedrosselt wird. Die Balance verschiebt sich so in Richtung Wundheilung.

In der Biomedizin wird intensiv nach Möglichkeiten gesucht, um Wundheilungsprozesse zu beeinflussen. Dieser Ansatz könnte funktionieren, allerdings muss damit möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko in Kauf genommen werden.
Die Wissenschaftler sehen aber noch weiteres Potenzial: Bei Krebstherapien werden heute auch Therapeutika eingesetzt, die Killerzellen aktivieren und stimulieren, so dass diese vermehrt die Krebszellen abtöten. „Unsere Daten weisen darauf hin, dass diese Medikamente auch bei bakteriellen Infektionen nützlich sein könnten – was angesichts der zunehmend antibiotikaresistenten Keime unbedingt weiter erforscht werden sollte“, so Studienleiter Christian Stockmann.

Referenz:
Universität Zürich
NK cells in hypoxic skin mediate a trade-off between wound healing and antibacterial defence, Nature Comm 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25065-w

#wundheilung #immunsystem #killerzellen #immunabwehr #haut #dermatologie #krebs #medizin #medimpressions

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Immunologie Infektiologie Interne Medizin Virologie Wissenschaft

Covid-19: 20% der Erkrankten bilden keinen Immunschutz

Rund zwanzig Prozent von an Covid-19 genesenen Menschen entwickeln keinen Immunschutz gegen SARS-CoV-2. Zu diesem Resultat kam ein Forschungsteam der MedUni Wien um den Allergologen und Immunologen Rudolf Valenta. Es zeigte sich in einer Studie, dass der entscheidende Immunschutz, der das Andocken und Eindringen in die Körperzellen verhindert, nur dann entsteht, wenn man Antikörper speziell gegen die gefaltete Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spikeproteins bilden kann. Diese Andockstelle ändert sich auch bei Virusmutanten nicht wesentlich. Manchen Menschen ist das jedoch aus unterschiedlichen Ursachen nicht möglich. Abhilfe könnte ein Antigen-basierter, auf RBD abzielender Impfstoff schaffen, der aber noch nicht zur Verfügung steht.

Die Studie analysierte die Antikörperantwort von 250 Personen nach milder und schwerer Infektion mit Hilfe der an der MedUni Wien entwickelten Mikroarray (Chip)- Technologie, wobei eine Vielzahl an Virus-Antigenen auf einen Chip in mikroskopischer Größe maschinell aufgebracht werden. Zusätzlich wurden überlappende Eiweißbruchstücke (Peptide) dieser Virusantigene darauf fixiert, die das ganze Spikeprotein abdecken, auf dem die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) sitzt.

Die Erwartung der ForscherInnen war, dass eine Immunreaktion auf die Peptide erfolgen würde, jedoch kam es nur gegenüber dem intakten, dreidimensional gefalteten Spikeprotein zu Antikörperbildung. Ausschließlich eine Antikörper-Antwort gegen das gefaltete Protein, nicht aber gegen Teile davon, schützt gegen die Infektion. Wenn jemand keine Antikörper gegen die gefaltete RBD bilden kann, ist er also weniger geschützt. Das könnte auch auf geimpfte Personen zutreffen, meinen die Forscher. Es ist daher möglich, dass Impfdurchbrüche durch eine mangelnde Entwicklung von Antikörpern gegen gefaltetes RBD erklärbar sind.

Referenz:
MedUni Wien
Neutralization of SARS-CoV-2 requires antibodies against conformational receptor-binding domain epitopes, Allergy 2021; https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.15066

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Immunologie Interne Medizin Kardiologie Wissenschaft

APRIL schützt vor atherosklerotischen Herzerkrankungen

Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Gefäßerkrankung, die ursächlich für die Entstehung von Herzinfarkten und Schlaganfällen verantwortlich ist. Diese wird in erster Linie durch die Ablagerung von LDL-Cholesterin und die Ansammlung von Entzündungszellen in der Innenwand der Gefäße verursacht, was in weiterer Folge zum Aufbau atherosklerotischer Plaques führt. ForscherInnen der MedUni Wien haben in Zusammenarbeit mit internationalen KollegInnen nun entdeckt, dass ein Botenstoff namens „A Proliferation Inducing Ligand (APRIL)“ einen wesentlichen Schutz vor der Entstehung atherosklerotischer Plaques bietet.

Sie fanden im Tiermodell heraus, dass Mäuse, die APRIL nicht exprimieren, mehr Atherosklerose entwickelten. In weiterer Folge konnten sie auch zeigen, dass die Injektion von APRIL-neutralisierenden Antikörpern zur Entstehung größerer atherosklerotischer Plaques führt. Erstautor Dimitros Tsiantoulas: „APRIL bindet an Immunrezeptoren, die hauptsächlich an der Oberfläche von B-Lymphozyten exprimiert werden und reguliert dadurch die Produktion von Antikörpern und das Überleben Antikörper-produzierender Zellen.“ Aus diesem Grund wird APRIL auch als mögliche Zielstruktur zur Therapie von Autoimmunerkrankungen untersucht.

Die AutorInnen fanden auch heraus, dass APRIL in großen Mengen von Arterien selbst produziert wird und dort das Proteoglykan Perlecan bindet. Dieses stellt einen wesentlichen Bestandteil der inneren Schicht von Arterien dar und fördert die Ablagerung von LDL-Cholesterin in der Gefäßwand.

Zudem entdeckten die ForscherInnen eine bisher unbekannte Form von APRIL im menschlichen Blut. Durch die Analyse von mehr als 3.000 Patientenproben konnten sie zeigen, dass diese das Risiko der Mortalität aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen vorhersagen kann.

Referenz:
MedUni Wien, Universität Lausanne, Universität Cambridge
APRIL limits atherosclerosis by binding to heparan sulfate proteoglycans, Nature 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03818-3

#atherosklerose #herzerkrankung #blutgefaesse #geriatrie #alter #entzuendung #medizin #medimpressions

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Immunologie Interne Medizin Rheumatologie Wissenschaft

Erste erfolgreiche CAR-T-Zelltherapie bei Lupus erythematodes

Die Zelltherapie mit CAR-T-Zellen wird bei der Behandlung von Leukämien und Lymphdrüsenkrebs bereits mit großem Erfolg eingesetzt. Aufgrund der Kosten und aufwendigen Herstellung kommt die Behandlung erst zum Zug, wenn alle anderen Optionen bereits ausgeschöpft sind. Jetzt wurde die Therapie erstmals bei einer jungen Patientin mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) eingesetzt. Bei der lebensbedrohlichen Autoimmunerkrankung greift das Immunsystem eigene Körperzellen in verschiedenen Organsystemen an.

Im Rahmen der Therapie wurden Immunzellen, also T-Zellen der Patientin im Labor mithilfe eines gentechnischen Verfahrens mit dem CAR ausgestattet. Dieser künstliche Rezeptor erkennt spezielle Antigene auf der Oberfläche der Zielzellen und zerstört diese. Im Fall der jungen Patientin wurde den CAR-T-Zellen die Fähigkeit beigebracht, diejenigen Immunzellen (B-Zellen) unschädlich zu machen, die Antikörper gegen körpereigene Zellen bilden.

Nachdem unterschiedliche immununterdrückende Therapien die Symptome der jungen Frau nicht nachhaltig verbessern konnten, wurde der Patientin im März 2021 ein Präparat mit CAR-T-Zellen verabreicht. Diese haben ihre Aufgabe offenbar ausgezeichnet erledigt und die krankheitsvermittelnden B-Zellen rasch zerstört. Zusammen mit den Antikörpern gegen die eigene Erbsubstanz verschwanden auch alle Krankheitssymptome des SLE. Die Patientin konnte alle immununterdrückenden Medikamente absetzen. Sie ist nun seit knapp einem halben Jahr vollkommen beschwerdefrei und bisher gibt es auch keine Anzeichen für ein erneutes Auftreten der Erkrankung. „Wir sehen dies als Meilenstein in der Therapie von Autoimmunerkrankungen“, so die beteiligten Wissenschaftler die nun eine klinische Studie mit CAR-T-Zellen bei PatientInnen mit Autoimmunerkrankungen planen.

Referenz:
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus, N Engl J Med 2021; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725?rss=searchAndBrowse

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Impfung gegen erblichen Darmkrebs

Bei den so genannten Mikrosatelliten-instabilen Krebsarten fehlt ein wichtiges zelluläres Reparatursystem, das normalerweise kleine Fehler im Erbgut korrigiert. Bleiben solche DNA-Defekte unkorrigiert, so kann die gesamte Bauanleitung für bestimmte Proteine aus dem Takt geraten. Die Zellen bilden dann neuartige Eiweißstrukturen, so genannte Neoantigene, die vom Immunsystem oft als fremd erkannt werden. Mikrosatelliten-instabile (MSI) Tumoren können spontan entstehen oder als Folge einer erblichen Veranlagung, dem Lynch-Syndrom. Etwa ein Viertel der MSI-Darmtumoren werden durch das Lynch-Syndrom verursacht.

Ein Team des Universitätsklinikums Heidelberg konnte in langjährigen Vorarbeiten zeigen, dass bei vielen Patienten mit Lynch-Syndrom identische Mutationen und damit auch identische Neoantigene im Tumor auftreten. Sie prüften auch, ob die häufig vorkommenden Neoantigene in der Lage sind, als Schutzimpfung das Immunsystem gegen die Tumorzellen zu aktivieren und so zu verhindern, dass Krebs entsteht.

Tatsächlich zeigten die Forscher jetzt erstmals an einem Tiermodell, dass eine Schutzimpfung mit MSI-typischen Neoantigenen tatsächlich vor Krebs schützen kann. Das Team untersuchte dazu einen Mausstamm, der in Folge eines Defekts der DNA-Reparaturenzyme Darmkrebs entwickelt.
Die geimpften „Lynch“-Mäuse überlebten im Durchschnitt 351 Tage, ungeimpfte Tiere dagegen nur 263 Tage. Auch die Tumormasse fiel deutlich geringer aus. Erhielten die Mäuse zusätzlich zur Impfung den Entzündungshemmer Naproxen, so steigerte dies den präventiven Effekt der Impfung. Die Forscher stellten auch fest, dass das Immunsystem bei ungeimpften Mäusen gegen die Neoantigene aktiv ist, die Impfung verstärkte also die vorhandene natürliche Immunreaktion gegen die Krebszellen.

Referenz:
DKFZ Heidelberg, Cornell Medical College, NY
Recurrent frameshift neoantigen vaccine elicits protective immunity with reduced tumor burden and improved overall survival in a Lynch syndrome mouse model, Gastroenterology 2021; https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03187-5

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Delta-Variante: Impfstoffe schützen zu 88% respektive 67%

Während die WHO die Gefährlichkeit der Delta-Variante untermauert und vor den Langzeitfolgen warnt – diese Coronavirus-Variante ist inzwischen in 124 Ländern nachgewiesen und sorgt für die derzeit steigenden Erkrankungsraten – belegt eine neue Studie die Wirksamkeit der Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Astra Zeneca gegen diese Variante des Coronavirus.

Zwei Dosen dieser Impfstoffe zeigen sich in der in England durchgeführten Untersuchung als fast genauso wirksam gegen die Delta-Variante, wie gegen die zuerst dominierende Alpha-Variante. Laut der eben veröffentlichten Studie schützen zwei Impfungen mit BioNTech/Pfizer (Comirnaty) zu 88% vor einer symptomatischen Erkrankung durch die Delta-Variante, verglichen mit 93,7% gegen die Alpha-Variante. Zwei Impfungen mit Astra Zeneca (Vaxzevria) verhindern den Ausbruch der Erkrankung bei der Delta-Variante zu 67%, verglichen mit 74,5% gegen die Alpha-Variante.

Nach nur einer Impfung beträgt die Schutzwirkung mit BioNTech/Pfizer 36%, mit Astra Zeneca 30%. Aufgrund der Ergebnisse raten die Autoren der Studie erneut dazu, auf die Zweitimpfung nicht zu verzichten.

Referenz:
NIHR London
Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant, N Engl J Med 2021; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108891

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