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COVID: Immunologisches Gedächtnis wird aufgebaut!

Bisher war unklar, ob eine überstandene SARS-CoV-2-Infektion beziehungsweise eine COVID-19- Erkrankung zu einem anhaltenden immunologischen Gedächtnis führt und dies somit vor einer erneuten Infektion schützen kann. So hatten mehrere Studien gezeigt, dass SARS-CoV-2-spezifische Antikörper bei vielen Menschen mit überstandener COVID-19-Erkrankung nur über wenige Monate nachweisbar sind und daher möglicherweise auch nur einen zeitlich begrenzten Schutz vor einer erneuten Infektion bieten können. Ein Forscherteam am Universitätsklinikum Freiburg konnte jetzt zeigen: Nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion werden Immunzellen gebildet, die im Körper erhalten bleiben und bei einer erneuten Infektion eine schnelle Immunantwort vermitteln könnten.

„Diese sogenannten Gedächtnis-T-Zellen sehen nach einer SARS-CoV-2-Infektion ähnlich aus wie Gedächtnis-T-Zellen nach einer echten Grippe. Deshalb sind wir zuversichtlich, dass bei der Mehrheit der Menschen nach überstandener SARS-CoV-2-Infektion ein gewisser Schutz vor einer erneuten COVID-19-Erkrankung besteht“, erklärt Maike Hofmann, Wissenschaftlerin an der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Freiburg. 

Die Ergebnisse legen jedenfalls nahe, dass nach einer Infektion eine Immunität gegen SARS-CoV-2 erreicht werden kann. Das sind gute Nachrichten für die Entwickler von Vakzinen, denn so ähnlich könnten auch Impfstoffe, die aktuell in Studien getestet werden, einen deutlichen Schutz gegen SARS-CoV-2 vermitteln.

Referenzen: Universitätsklinikum Freiburg
Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells; Nature Medicine 12.11.2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-01143-2

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Genetik Immunologie Wissenschaft

Rätselhafte Immunzellen… bleiben rätselhaft

Bislang wurde den sogenannten doppelt negativen T-Zellen (DNT) in der Forschung nur wenig Beachtung geschenkt. Sie waren vor allem von Patienten mit Autoimmun-Lymphoproliferativem Syndrom (ALPS) bekannt. Bei dieser Erkrankung verhindert ein genetischer Fehler, dass T-Zellen ein sogenanntes Todessignal erhalten und absterben. „Es wurde vermutet, dass es sich bei DNT-Zellen um normale T-Zellen handelt, die gewisse Zell-Marker verloren haben. Sie schienen aufgrund des gestörten Signalwegs bei ALPS-Patienten den richtigen Zeitpunkt für ihren planmäßigen Zelltod zu verpassen und sich in den Lymphknoten anzusammeln, bis diese tumorartig anschwellen“, erläutert Dr. Anne Rensing-Ehl, Universitätsklinikum Freiburg. 

Mittels aufwändiger Analysen konnte nun jedoch nachgewiesen werden, dass es sich bei DNT-Zellen entgegen der bisherigen Annahme um eine eigene Form aktiver, stark wachsender Zellen handelt, die sich vermutlich nicht an üblichen Immunantworten gegen Infektionen beteiligen. In kleinen Mengen werden sie bereits in Neugeborenen gebildet und vom Zelltod induzierenden Molekül FAS in Schach gehalten. Wird dieses Molekül fehlerhaft gebildet, kommt es zur ALPS-Erkrankung mit stark anschwellenden Lymphknoten. „Unsere neuen Kenntnisse der aktiven Signalwege und des tumorähnlichen Stoffwechsels der DNT-Zellen liefern wichtige Ansatzpunkte für die zielgerichtete Therapie von ALPS-Patienten“, sagt Rensing-Ehl. 

Jetzt wollen die Forscher noch genauer untersuchen, warum der menschliche Körper diese sich übermäßig vermehrenden T-Zellen bildet, um sie dann aber rasch wieder in den Zelltod zu schicken. „Die scheinbar funktionslosen DNT-Zellen geben uns noch einige Rätsel auf, von denen wir uns weitere Einblicke in die Funktionsweise des Immunsystems erhoffen“, so Rensing-Ehl.

Referenzen:
Universitätsklinikum Freiburg; A distinct CD38+CD45RA+ population of CD4+, CD8+ and double-negative T cells is controlled by FAS; J Exp Med. 2020 Nov 10;218(2); Epub ahead of print; https://doi.org/10.1084/jem.20192191

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Immunologie Neurologie Wissenschaft

MS: Gute Immunabwehr als Krankheitsauslöser?

Seit fast fünfzig Jahren ist bekannt, dass eine Genvariation namens HLA-DR15 stark mit Multipler Sklerose (MS) assoziiert ist; sie ist für bis zu 60 Prozent des genetischen Risikos verantwortlich. Wenn sich die Träger dieses häufigen Gens – etwa ein Viertel der gesunden Bevölkerung sind HLA-DR15-positiv – zusätzlich mit dem Epstein-Barr-Virus infizieren und eine symptomatische Infektion, das sogenannte Pfeiffer’sche Drüsenfieber, durchmachen, steigt das Risiko für MS noch einmal um das 15-fache.

Die Genprodukte von HLA-DR15 steuern die Ausbildung unseres erworbenen Immunrepertoires, und sitzen unter anderem an der Oberfläche von weissen Blutkörperchen, wo sie Eiweiss-Bruchstücke von Bakterien, Viren und Körperzellen einfangen und den T- Lymphozyten des Immunsystems präsentieren. Nun stellte sich heraus, dass die HLA-DR15-Moleküle im Thymus Bruchstücke von sich selbst präsentieren, was vorher nicht bekannt war.

„Der wichtigste genetische Risikofaktor der MS bildet also ein Repertoire von trainierten T- Lymphozyten aus, die sehr gut auf bestimmte Infektionserreger wie Epstein-Barr-Virus und Darmbakterien wie Akkermansia muciniphila, die in MS-Patienten in abnorm hoher Zahl vorkommen, reagiert», so die Forscher, „diese springen durch eine Art Kreuzreaktion allerdings auch auf Eiweisse an, die im Gehirn vorkommen. Der Nachteil dieser Fitness ist also, dass die Betroffenen auch anfällig für eine Immunreaktion gegen das Hirngewebe werden, was zu Multipler Sklerose führen kann.“ Die Ergebnisse werfen somit erstmals ein Licht darauf, wie die Kombination von genetischer Veranlagung und bestimmten Umweltfaktoren eine Autoimmunerkrankung auslösen kann. Ähnliche Prozesse könnten auch bei einer Reihe anderer Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen.

Referenzen:
Universität Zürich
HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis. Cell. 21 October 2020, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420312514

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Gedächtnistraining für das Immunsystem

Wissenschaftler der Uni Würzburg haben neue Details zur Arbeitsweise des Immunsystems entschlüsselt, die von Bedeutung sind, damit sich der Körper an frühere Infektionen erinnern kann. Diese könnten dazu beitragen, die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen zu verbessern.

„Wenn sich der Körper erfolgreich gegen einen Krankheitserreger zur Wehr gesetzt und diesen eliminiert hat, sterben die meisten der zuvor expandierten T-Zellen wieder ab, da sie nicht mehr benötigt werden“, erklärt Wolfgang Kastenmüller. Etwa fünf bis zehn Prozent dieser Zellen überleben aber und entwickeln sich zu einer dauerhaften „Gedächtnispopulation“, die vor zukünftigen Infektionen schützen kann. In ihrer Arbeit konnten die Forscher nun einen Transkriptionsfaktor namens BATF3 identifizieren, der spezifisch das Überleben dieser Zellen und somit den Übergang zu einer Gedächtnisantwort reguliert. 

Wie in ihren Experimenten gezeigt werden konnte, wird dieser Faktor nur kurz nach der anfänglichen Aktivierung der T-Zellen produziert. Fehlt er hingegen, ist die Gedächtnisantwort dauerhaft gestört.

„Bisher war nicht klar, welche Rolle dieser Faktor für sogenannte CD8+ T-Zellen spielt“, so Kastenmüller. Als die Forscher diesen Faktor jedoch verstärkt in CD8+ T-Zellen exprimierten, zeigte sich, dass deren Überleben und entsprechend das immunologische Gedächtnis signifikant verbessert wurden.

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, bessere Therapien zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, die dafür das Immunsystem der Erkrankten nutzen – sogenannte CAR-T-Zelltherapien. Aktuell werden CAR-T-Zellen zum Beispiel für die Therapie von B-Zell-Lymphomen, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems – sehr erfolgreich eingesetzt. Die Forscher planen daher diese CAR-T-Zellen zu modifizieren, um deren Überleben im Patienten zu verbessern und damit die therapeutische Effizienz zu erhöhen.

Referenzen:

Universität Würzburg https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/gedaechtnistraining-fuer-das-immunsystem/

BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 28. September 2020. https://www.nature.com/articles/s41590-020-0786-2

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Immunologie Virologie Wissenschaft

COVID-19: niedrige Zinkspiegel, erhöhtes Todesrisiko

Neue Forschungsergebnisse, die auf der diesjährigen Konferenz der ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) zu Corona vorgestellt wurden (ECCVID), zeigen, dass ein niedrigerer Zinkspiegel im Blut bei Patienten mit COVID-19 mit einem höheren Todesrisiko verbunden ist. Die Studie wurde im Krankenhaus Del Mar in Barcelona durchgeführt.

Bisher ist bekannt, dass erhöhte intrazelluläre Zinkkonzentrationen die Vermehrung einer Reihe von Viren wirksam beeinträchtigen. Über die Wirkung des Plasma-Zinkspiegels auf SARS-COV-2 lagen bis jetzt jedoch keine Daten vor.  

Aus diesem Grund wurde für den Zeitraum vom 15. März 2020 bis 30. April 2020 eine retrospektive Analyse symptomatisch aufgenommener Patienten durchgeführt. Die Studie umfasste 249 Personen, von denen 21 verstarben. Während der mediane Zink-Ausgangswert bei den Überlebenden bei  61 mcg/dl lag, betrug er bei den Verstorbenen im Schnitt 43 mcg/dl. Die statistische Auswertung belegte, dass jeder Anstieg des Plasmaspiegels das Sterberisiko verringerte. Ein Plasma-Zinkspiegel von weniger als 50 mcg/dl bei Aufnahme in das Spital war mit einem 2,3-fach erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden. Höhere Plasmaspiegel waren auch mit niedrigeren maximalen Interleukin-6-Spiegeln (die auf eine systemische Entzündung hinweisen) während des Zeitraums der aktiven Infektion verbunden.

Um endgültige Rückschlüsse zu ziehen oder verbindliche Richtlinien für den therapeutischen Einsatz von Zink herauszugeben, ist es aber noch zu früh, betonen die Autoren, deren Fortführung der Studie nun durch die zweite Coronawelle in Spanien unterbrochen wurde. 

Referenzen:
Hospital del Mar, Barcelona https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/esoc-lzl092220.php; Güerri-Fernandez R et al.: Abstract 00177. Lower baseline zinc levels are associated with poorer outcome in COVID-19; ECCVID 2020

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Interleukin 2 aktiviert Immunabwehr bei Krebs

Aktuelle Erkenntnisse von Forschern des Universitätsspitals und der Universität Zürich zeigen, dass der natürliche Botenstoff Interleukin 2 (IL-2) die Immunabwehr aktivieren und so die Bekämpfung von hartnäckigen Tumoren verbessern kann.

In ihrer Studie zeigte sich, dass IL-2 die Zahl bestimmter Immunzellen (dendritische Zellen) erhöht. Diese spüren entartete oder fremde Zellen im Körper auf und präsentieren sie den Killerzellen des Immunsystems. Diese wiederum können Krebszellen abtöten und so das Wachstum des Tumors stoppen oder das Krebsgeschwür sogar schrumpfen lassen. Des Weiteren zeigten Daten aus der Krebsdatenbank, dass Hautkrebspatienten, die mehr IL-2-Aktivität im Tumor aufwiesen, länger überlebten.

Die Studie liefert einen wichtigen Ansatzpunkt, um Immuntherapien gegen Krebs zu verbessern, insbesondere bei solchen Patienten, bei denen auch die neuesten Behandlungen keinen Erfolg bringen. Immerhin seien das mehr als die Hälfte der Patienten.

Der Botenstoff IL-2 wurde bereits vor 30 Jahren für die Bekämpfung von Tumoren eingesetzt – allerdings mit hohen Nebenwirkungen. Das Forscherteam entwickelte daher Interleukin 2-Komplexe, bei denen der Botenstoff an einem Antikörper haftet. Die Nebenwirkungen bei diesen Behandlungen konnten so in Laborstudien stark verringert werden. Um die Behandlung nun genauer zu überprüfen, sind weitere klinische Studien erforderlich.

Referenzen: 

Universität Zürich, Universitätsspital Zürich; APA Science

Interleukin-2 signals converge in a lymphoid–dendritic cell pathway that promotes anticancer immunity, Science Translational Medicine  16 Sep 2020: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aba5464

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Immunologie Wissenschaft

Immunabwehr: auf der Spur des Big Players

Wissenschaftler um Josef Penninger am Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) warten mit neuen Erkenntnissen über die Biologie und die Struktur von Antikörpern, die eine wesentliche Rolle in der körpereigenen Abwehr spielen, auf. Das Gen JAGN1 hat dabei eine Schlüsselfunktion.

Bereits 2014 wurde das Gen in Kooperation mit dem Haunerschen Kinderspital, München; als wichtiger Player im Immunsystem identifiziert. Ist JAGN1 defekt, kommt es bei Betroffenen zu einer Fehlfunktion wichtiger weißer Blutkörperchen und somit zu einer schweren angeborenen Immunschwäche. 

In der aktuellen Studie beleuchteten die Forscher die Rolle von JAGN1 für die sogenannten B-Zellen, die für die Massenproduktion von spezifischen Antikörpern im Endoplasmatischen Retikulum zuständig sind. Anschließend werden die fertig gebauten Antikörper in einer bestimmten Region mit Zuckermolekülen „verziert“. Dieser Prozess dient allerdings nicht der Dekoration, sondern erleichtert den Antikörper offenbar die Bindung zu anderen Immunzellen, um die Abwehrreaktion des Körpers zu verstärken.

„Als wir JAGN1 in B-Zellen von Mäusen außer Gefecht setzten, konnten wir eine drastische Reduktion der Antikörper messen. Auch die typischen Zuckersignaturen, die auf den Antikörper sitzen, hatten sich verändert. JAGN1 beeinflusst die Antikörper-Fabriken in den Zellen“, erklärt die Wissenschaftlerin Astrid Hagelkrüys, Erstautorin der aktuellen Publikation. „Zu unserer Überraschung führt die Veränderung der Zuckerstrukturen aber auch zu einer besseren Bindungsfähigkeit der Antikörper an andere Immunzellen und verstärkt die Abwehrreaktion.“ Auch in menschlichen Proben konnten die Forscher diesen Mechanismus nachweisen. 

Referenzen:
IMBA https://www.oeaw.ac.at/detail/news/ein-gen-fuer-die-massenproduktion-von-antikoerpern/;

A crucial role for Jagunal homolog 1 in humoral immunity and antibody glycosylation in mice and humans, Hagelkruys et al, Journal of Experimental Medicine, 2020. doi: 10.1084/jem.20200559

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Allergien als Schutz vor bakteriellen Infektionen

Etwa 150 Millionen Menschen in Europa leiden unter wiederkehrenden Allergien – Tendenz steigend. Die Akademie für Allergologie und klinische Immunologie prognostiziert, dass im Jahr 2025 jeder zweite Europäer an einer Allergie leiden wird. Warum so viele Menschen Allergien entwickeln, ist größtenteils immer noch unklar. Ein internationales Forscherteam hat nun eine mögliche Ursache dafür entdeckt, warum der Körper eine Allergie entwickelt. Offenbar geht mit einer Allergie eine gewisse Schutzfunktion vor Bakterien einher. So scheinen Allergien die Abwehrkraft gegen bakterielle Infektionen zu erhöhen. 

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass bei Mäusen durch eine milde Hautinfektion mit dem Bakterium Staphylococcus aureus eine Allergie entstand und diese Allergie im weiteren Verlauf der Studie die Mäuse vor erneuten Infektionen mit diesem Erreger schützte. Die Forschenden beobachteten, wie Mäuse spezifische IgE-Antikörper gegen bakterielle Komponenten entwickelten. Diese Immunantwort erhöhte die Resistenz der Mäuse gegenüber schweren Infektionen der Lungen, der Haut und anderen Geweben. Mäuse, denen funktionelle IgE-Effektormechanismen oder Mastzellen fehlten, waren nicht in der Lage einen solchen Schutz aufzubauen. 

Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die „allergische“ Immunantwort nicht ausschließlich pathologisch, sondern bei bakteriellen Infektionen auch schützend sein kann. Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass Allergien zur Abwehr von toxinproduzierenden pathogenen Bakterien beitragen könnten und leisten mit ihrer Forschungsarbeit einen wertvollen Beitrag zum allgemeinen Verständnis von Allergien.

Referenzen:

CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Medizinische Universität Wien, Stanford University School of Medicine 

https://cemm.at/fileadmin/img/News/20200909_Immunity_Knapp/Pressetext_Starkl_et_al_DE_Final.pdf

IgE Effector Mechanisms, in Concert with Mast Cells, Contribute to Acquired Host Defense against Staphylococcus aureus; Immunity, 9. September 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.08.002

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Immunologie Infektiologie Virologie Wissenschaft

Überraschende Erkenntnisse zu Sars-Cov-2

Bisher sind Wissenschaftler weltweit davon ausgegangen, dass das Immunsystem von Patienten, die einen schweren Verlauf nach einer Infektion mit dem Coronavirus hatten, schwächer auf die Infektion reagierte. Es ist aber genau umgekehrt, wie ein Team um Prof. Martina Sester, Universitätsklinikum des Saarlandes, nun belegen konnte. Ein schwerer Verlauf ist ein Indiz für eine starke Immunantwort. Die Studie ist vorab auf einem so genannten Preprint-Server erschienen.

In die Studie involviert waren 50 Patienten, von den 14 Patienten einen schweren Krankheitsverlauf aufwiesen, der Rest wies keine oder nur sehr milde Symptome auf. „Es hat sich nun gezeigt, dass mit zunehmender Schwere der Erkrankung auch die Zahl der gegen das Virus gerichteten T-Zellen stark ansteigt, und der Anstieg dieser Zellen mit der Zahl der spezifischen Antikörper gegen Sars-CoV-2 korreliert“, fasst Sester die zentrale Erkenntnis der Studie zusammen.

Das bedeutet, dass ein Patient mit schwerem Verlauf, entgegen der bisherigen Annahme, grundsätzlich sehr gut auf die Infektion reagiert, da sein Immunsystem sehr viel stärker auf das eindringende Virus reagiert und auch die Zahl der Antikörper entsprechend in die Höhe schnellt. „Allerdings hat das Immunsystem dann große Schwierigkeiten, die überschießende Immunantwort wieder zu drosseln, wenn die Viruslast sinkt und die Replikation der Viren zum Beispiel im Lungengewebe gestoppt werden konnte.“ Wie in einer Art Autoimmunreaktion richten sich die T- Zellen und die Antikörper, denen das Virus als Feind abhanden gekommen ist, dann gegen das körpereigene Gewebe, was zu Organschäden führen kann.

Referenzen:
Universität des Saarlandes – Saarland University
Pressemitteilung: https://idw-online.de/de/news752480
High levels of SARS-CoV-2 specific T-cells with restricted functionality in patients with severe course of COVID-19,
https://doi.org/10.1101/2020.07.08.20148718

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Kuhmilch-Protein schützt vor Allergien

Das Aufwachsen auf einem Bauernhof, aber auch das Trinken von unverarbeiteter Kuhmilch in den ersten Lebensjahren schützt nachweislich vor der Entwicklung von Immunglobulinen E (lgE), die für allergische Symptome verantwortlich sind.

Forscher vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung (MedUni Wien und interuniversitäres Messerli Forschungsinstitut) konnten nun ein von Kühen abgesondertes Protein, Beta-Laktoglobulin, als neues Schlüsselmolekül für den „Bauernhofschutz“ gegen Allergien identifizieren. Das Beta-Laktoglobulin verhindert Allergien, wenn es seine natürlichen Liganden – wie Pflanzenpigmente aus grünem Gras – mit sich trägt.

Ohne seine natürlichen Liganden verhielt sich das Protein allerdings wie ein Allergen. Industrielle Milchverarbeitung oder mangelhafte Tierfutterqualität, können u.a. zu einem Verlust der Liganden führen und das gut verträgliche Milchprotein in ein Allergen verwandeln.

„Unsere Studie lässt hoffen, dass der Bauernhof-Allergieschutz-Effekt praktikabler gemacht und genutzt werden kann, um die Allergieepidemie zu verhindern“, betont Erika Jensen-Jarolim, eine der leitenden Studienautoren.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Pressemitteilung, 24.6.2020

J Allergy Clin Immunol. 2020 May 30:S0091-6749(20)30742-9. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.023.
https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30742-9/abstract

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