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Fresszellen bei Embryonen identifiziert

In einem vollständig entwickelten Menschen, Zebrafisch oder einer Maus ist es die Aufgabe von „Fresszellen“ (Makrophagen) des Immunsystems, abgestorbene Zellen zu beseitigen. Allerdings hat ein neu geformter Embryo noch kein Immunsystem, geschweige denn spezialisierte Fresszellen. Er besteht im Wesentlichen aus sich schnell teilenden Zellen. Die raschen Teilungsvorgänge machen ihn auch anfällig für Zellfehler, so die Forscher Verena Ruprecht und Stefan Wieser vom Barcelona Institute of Science and Technology.  Solche Fehler bei der Teilung sind wahrscheinlich der Hauptgrund, dass sich manche Embryos vor der Einpflanzung (Implantation) nicht richtig entwickeln, sowie für Fehlgeburten.

Das erste spezialisierte Gewebe, das sich in einem Embryo bildet, ist die Außenhaut (Epithel). Wie die Forscher nun herausfanden, sind es auch diese Zellen, die während des schnellen Wachstums die Aufgabe der Immunzellen übernehmen. Wie später die Makrophagen erkennen sie sterbende Zellen daran, dass diese einen Fettstoff (Phosphatidylserin) an der Außenseite präsentieren, anstatt ihn an der Innenseite der Zellmembran zu verstecken. Die Epithelzellen formen daraufhin Fortsätze an der Oberfläche und reichen die kaputten Zellen weiter, um die Beseitigung der sterbenden Zellen zu beschleunigen. Dann fressen sie diese schließlich so auf, wie es die spezialisierten Immunzellen später ebenfalls tun.

In Zukunft könnte man nach einer künstlichen Befruchtung die Außenseite der Embryos nach solchen Fressvorgängen untersuchen, meint Ruprecht. Da sie einen Hinweis auf mögliche Probleme geben: „Es wäre eine nicht-invasive Methode, um zu erkennen, ob in einem Embryo Zelltod stattgefunden hat, der wiederum ein Hinweis auf Zellfehler und Probleme bei der Zellteilung ist.“

Referenz: BIST
Pressemeldung Science APA, 29.3.2021; Embryo-Außenhaut erkennt und vernichtet sterbende Zellen; Cooperative epithelial phagocytosis enables error correction in the early embryo, Nature 2021; https://doi.org/10.1038/s41586-021-03200-3

#embryonalentwicklung #embryo #immunzellen #makrophagen #fresszellen #reproduktionsmedizin #immunsystem #medizin #medimpressions

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Fresszellen sorgen für Verwachsungen im Bauchraum

Verwachsungen im Bauchraum, die etwa nach Operationen entstehen, haben oft schwerwiegende Folgen. Sie können chronische Schmerzen verursachen, zu Unfruchtbarkeit führen und müssen oft erneut operiert werden. Wie es zu diesen Adhäsionen kommt, haben Wissenschaftler nun enträtselt. Es wurde bereits vermutet, dass bei der Entstehung spezielle Immunzellen, sogenannte Makrophagen (Fresszellen), eine entscheidende Rolle spielen. Dies konnte jetzt bestätigt werden.

Den Forschern gelang es, ein neues Mikroskopiesystem zu entwickeln, um die Makrophagen sozusagen ’in flagranti’ dabei zu filmen, wie sie Formen bilden, die dann zu den Verwachsungen führen. Fresszellen befinden sich in der Bauchhöhle in der sogenannten peritonealen Flüssigkeit, dem ’Schmiermittel’ zwischen dem Bauchfell, der inneren Auskleidung der Bauchwand, und einem ähnlichen Überzug der Organe in der Bauchhöhle. In dieser Flüssigkeit schwimmen sie frei umher, beseitigen Krankheitserreger und versiegeln Verletzungen im Bauchraum. Dazu verklumpen sie innerhalb von Minuten zu Gerinnsel-ähnlichen Strukturen. Was bei kleineren Verletzungen gut funktioniert, wird aber bei großen Verletzungen zum Problem. Die Fresszellen geraten außer Kontrolle – die Gerinnsel hören nicht auf zu wachsen und bilden lange Stränge, die zu Verwachsungen führen.

Die Forschenden stellten aber auch fest, dass wenn die entsprechenden Rezeptoren im Mausmodell blockiert werden, dies zu weniger Verwachsungen führt. Der entsprechende Wirkstoff wurde bereits zum Patent angemeldet. Künftig könnten Patienten etwa vor Operationen ein Medikament erhalten, das die Reaktion der Makrophagen unterdrückt und Verwachsungen verhindert. Der entdeckte Mechanismus könnte zudem nicht nur bei Verletzungen, sondern auch Erkrankungen wie etwa Bauch-Tumoren eine Rolle spielen.

Referenz:
Universität Bern, University of Calgary
Primordial GATA6 macrophages function as extravascular platelets in sterile injury, Science 2021; https://science.sciencemag.org/content/371/6533/eabe0595

#makrophagen #fresszellen #verwachsungen #operation #chirurgie #gerinnsel #immunologie #medizin #medimpressions

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Biotechnologie Immunologie Onkologie Personalisierte Medizin Wissenschaft

Mit zwei Virusarten gegen Tumore

Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung der Universität Basel hat eine vielversprechende Strategie für therapeutische Krebsimpfungen entwickelt. Der Ansatz das Immunsystem als Verbündeten einzusetzen, ist nicht neu. Im Prinzip werden Bestandteile des Tumors als Erkennungsmerkmal für das Immunsystem eingesetzt. Patienten erhalten diese in Form einer Impfung. Als Vehikel für Tumormoleküle dienen unschädlich gemachte Viren, die auch für eine starke Tumorantwort sorgen. Allerdings scheiterten bisher viele Versuche für eine solche Krebstherapie an einer zu wenig effizienten Immunantwort.

Eine Hürde besteht darin, dass der Tumor aus körpereigenen Zellen besteht und das Immunsystem Sicherheitsvorkehrungen trifft, um diese nicht anzugreifen. Zudem richten sich die Immunzellen oft mehr gegen das körperfremde Virusvehikel als gegen seine „Tumorfracht“.

Die Forschungsgruppe um Daniel Pinschewer, Universität Basel, hat bereits in früheren Studien entdeckt, dass sich Viren aus der Familie der Arenaviren gut eignen, um eine starke Immunantwort auszulösen. Nun berichten sie, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Arenaviren im Tierversuch vielversprechende Resultate liefern. Pinschewer: „Indem wir (für die Impfung) nacheinander zwei verschiedene Viren verwenden, fokussieren wir die ausgelöste Immunantwort auf das, worauf es ankommt, nämlich das Tumormolekül.“
Bei etwa 20 bis 40 Prozent der Tiere – je nach Art ihrer Krebserkrankung – verschwand der Tumor, während sich bei weiteren das Tumorwachstum zumindest temporär verlangsamte.
Über die Wirksamkeit dieser neuen Therapieform beim Menschen gibt es noch keine Erkenntnisse. Laufende Studien mit einer Krebstherapie, die auf nur einem einzelnen Arenavirus basiert, weisen aber bereits erste ermutigende Ergebnisse aus.

Referenz:
Universität Basel
Heterologous arenavirus vector prime-boost overrules self-tolerance for efficient tumor-specific CD8 T cell attack; Cell Reports Medicine 2021, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00020-3

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Immunologie Neurologie Wissenschaft

Impfen gegen Multiple Sklerose?

Eine aktuelle Studie zieht gerade viel Aufmerksamkeit auf sich, denn wenige Wochen nach der Einführung der ersten mRNA-basierten Corona-Impfstoffe wird von einer mRNA-Impfung gegen Multiple Sklerose (MS) berichtet.

Anders als bei der Corona-Impfung soll aber nicht das fremde Antigen bekämpft werden, sondern das körpereigene Immunsystem wieder an entzündungsauslösende Proteine (Autoantige gegen körpereigene Strukturen) gewöhnt werden. Das Prinzip ist vergleichbar mit der Desensibilisierung gegen Allergien (z. B. bei Pollenallergikern). Dabei wird durch eine gezielte Zufuhr des auslösenden Stoffes die immunologische Überempfindlichkeit abgebaut, das Immunsystems lernt, das Allergen wieder zu tolerieren.

Forschern ist es an einem MS-Mausmodell gelungen, durch die kontrollierte Zufuhr des auslösenden Autoantigens (ein Myelinprotein) die autoimmune Gehirn- und Rückenmarksentzündung (Enzephalomyelitis) zu verhindern bzw. sogar rückgängig zu machen. Im Ergebnis konnte in mehreren MS-Mausmodellen die Erkrankung erfolgreich unterdrückt und eine Demyelinisierung (Angriff auf die Isolierschicht der Nervenfasern) verhindert werden; erkrankte Tiere erholten sich.

Dennoch handelt es sich nicht um eine greifbare Therapieoption, die am Menschen schnell umgesetzt werden kann. Die Entwicklung mit dem Ziel, das Immunsystem „toleranter“ zu machen, ist komplexer als der Ansatz, das Immunsystem gegenüber einem Krankheitserreger auf Angriff zu trimmen. Aber die Entwicklung dieses Grundprinzips belegt zumindest das hohe Innovationspotenzial dieses Forschungszweigs und könnte ein erster wichtiger Schritt für die Entwicklung einer zielgerichteten Therapie sein.

Referenz:
Universität Mainz
Pressemeldung Deutsche Gesellschaft f. Neurologie: Erste tierexperimentelle Daten zur mRNA-Impfung gegen Multiple Sklerose; A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encepha-lomyelitis, Science 2021; 371: 145–153, https://science.sciencemag.org/content/371/6525/145.editor-summary

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Gynäkologie Immunologie Wissenschaft

Schwangerschaft: Thymus reguliert Immunsystem und Stoffwechsel

Ein internationales Forscherteam bringt überraschende Erkenntnisse zur Rolle der Thymusdrüse in der Schwangerschaft.
Während aus einer befruchteten Eizelle ein neuer Organismus heranwächst, wird das Immunsystem der werdenden Mutter auf die Probe gestellt, denn es darf das Ungeborene nicht als Fremdkörper bekämpfen und muss trotzdem für eine gesunde Immunabwehr der Mutter sorgen. Die Thymusdrüse ist ein zentrales Organ des Immunsystems, in der auch eine wichtige Untergruppe von T-Zellen, die als regulatorische T-Zelle (Treg) bezeichnet wird, produziert wird. Die Hauptfunktion dieser Zelle besteht darin, andere Immunzellen zu steuern. Während der Schwangerschaft wirken Hormone auf die Thymusdrüse, was sich wiederum auf das Immunsystem auswirkt.

Dabei trägt der bekannte Signalweg RANK/L dazu bei, den Thymus über weibliche Hormone neu zu ‚verdrahten‘, sodass das Immunsystem der Mutter das Baby nicht abstößt, berichtet das Team um Studienleiter Josef Penninger. Die Forschenden arbeiteten mit einem Mausmodell, bei dem RANK im Thymus deaktiviert war. Fehlte das Protein RANK im Thymus, führte das zu weniger Tregs in der Plazenta, was in einer erhöhten Fehlgeburtenrate resultiert.

Die Studie zeigt zudem, dass Tregs auch in das Fettgewebe der Mutter wandern, um Entzündungen zu verhindern und die Kontrolle des Glukosespiegels im Körper zu unterstützen. Ein Mangel an Tregs hatte langanhaltende Auswirkungen auf die Nachkommen, die ein Leben lang an Diabetes und Übergewicht litten. Die Forscher analysierten dank Daten der Meduni Wien auch Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, wobei sie eine verminderte Anzahl von Tregs in ihrer Plazenta feststellten, ähnlich wie bei der Studie an Mäusen.

Referenzen:
IMBA Wien, Karolinska Institutet, LSI Vancouver, MedUni Wien, CeMM, Universität Birmingham, Oxford
RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy, Nature 202; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03071-0

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Immunologie Infektiologie Virologie Wissenschaft

COVID: Immunologisches Gedächtnis wird aufgebaut!

Bisher war unklar, ob eine überstandene SARS-CoV-2-Infektion beziehungsweise eine COVID-19- Erkrankung zu einem anhaltenden immunologischen Gedächtnis führt und dies somit vor einer erneuten Infektion schützen kann. So hatten mehrere Studien gezeigt, dass SARS-CoV-2-spezifische Antikörper bei vielen Menschen mit überstandener COVID-19-Erkrankung nur über wenige Monate nachweisbar sind und daher möglicherweise auch nur einen zeitlich begrenzten Schutz vor einer erneuten Infektion bieten können. Ein Forscherteam am Universitätsklinikum Freiburg konnte jetzt zeigen: Nach durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion werden Immunzellen gebildet, die im Körper erhalten bleiben und bei einer erneuten Infektion eine schnelle Immunantwort vermitteln könnten.

„Diese sogenannten Gedächtnis-T-Zellen sehen nach einer SARS-CoV-2-Infektion ähnlich aus wie Gedächtnis-T-Zellen nach einer echten Grippe. Deshalb sind wir zuversichtlich, dass bei der Mehrheit der Menschen nach überstandener SARS-CoV-2-Infektion ein gewisser Schutz vor einer erneuten COVID-19-Erkrankung besteht“, erklärt Maike Hofmann, Wissenschaftlerin an der Klinik für Innere Medizin II des Universitätsklinikums Freiburg. 

Die Ergebnisse legen jedenfalls nahe, dass nach einer Infektion eine Immunität gegen SARS-CoV-2 erreicht werden kann. Das sind gute Nachrichten für die Entwickler von Vakzinen, denn so ähnlich könnten auch Impfstoffe, die aktuell in Studien getestet werden, einen deutlichen Schutz gegen SARS-CoV-2 vermitteln.

Referenzen: Universitätsklinikum Freiburg
Characterization of pre-existing and induced SARS-CoV-2-specific CD8+ T cells; Nature Medicine 12.11.2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-01143-2

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Geriatrie Immunologie Wissenschaft

Gen hält Immunsystem jung

Eine Erbanlage mit dem kryptischen Kürzel CRELD1, die bei der Entwicklung des Herzens im entstehenden Kind eine Rolle spielt, scheint auch im menschlichen Immunsystem eine Schlüsselfunktion zu übernehmen. Wenn das Gen nicht aktiv genug ist, kommt es demnach zu charakteristischen Umstellungen der Immunabwehr, wodurch sie an Schlagkraft einbüßt. Mediziner sprechen von einer Alterung des Immunsystems, da sich in älteren Menschen oft ein ähnlicher Effekt beobachten lässt. Mittelfristig könnten die Ergebnisse eventuell dazu beitragen, diese altersbedingten Einbußen zu verringern.

Bei der Analyse von Transkription-Daten von insgesamt 4.500 Probanden stießen die Forscher auf einen überraschenden Zusammenhang: Unter den analysierten Versuchspersonen waren auch solche, in denen das CRELD1-Gen aus irgendwelchen Gründen deutlich schwächer aktiv war. Interessanterweise fanden sich im Blut dieser Probanden nur sehr wenige der sogenannten T-Zellen. Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen.

In Mausexperimenten untersuchten die Forscher diesen Zusammenhang weiter und zeigten, dass Mäuse ohne dem Gen früher starben. Dieses Phänomen, auch Immunoseneszenz genannt, beobachtet man auch bei älteren Menschen. Die Betroffenen sind deutlich anfälliger für Infektionen, aber möglicherweise auch für altersbedingte Erkrankungen wie Krebs oder Alzheimer. Gleichzeitig gibt es Hundertjährige, die immunologisch gesehen einige Jahrzehnte jünger sind.
Langfristiges Ziel ist es nun, die Aktivität des Gens zu erhalten. So ließe sich vielleicht das Erkrankungsrisiko von Seniorinnen und Senioren deutlich senken.

Referenzen: Uni Bonn, Radbound University Nijmegen, Universität Lüttich, Medizinische Hochschule Hannover, Helmholtz-Zentrum Braunschweig
CRELD1 modulates homeostasis of the immune system in mice and humans. Nature Immunology 9.11.2020; https://www.nature.com/articles/s41590-020-00811-2

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Immunologie Leben Wissenschaft

Was Bauernhofkinder vor Asthma schützt

Ein vergleichsweise großer Teil der Schutzwirkung des Bauernhofs vor Asthma im Kindheitsalter ist auf die Reifung des Darmmikrobioms im ersten Lebensjahr zurückzuführen. Zu diesem Fazit kommt eine deutsche Arbeitsgruppe, und stellt weiter fest: „Dies deutet darauf hin, dass Bauernhofkinder mit Umweltfaktoren, wahrscheinlich Mikrobiota, in Berührung kommen, die mit ihrem Darmmikrobiom interagieren und diesen Schutzeffekt herbeiführen.“
Die Forscher analysierten Stuhlproben von mehr als 700 Kindern im Alter von zwei bis zwölf Monaten, die teilweise auf traditionellen Bauernhöfen aufwuchsen. 

In den ersten Minuten und Stunden unseres Lebens beginnen (Darm)Bakterien bereits unser Immunsystem herauszufordern und es zu trainieren. Dazu trägt auch die Umwelt bei. Bei den untersuchten Kindern fanden die Wissenschaftler eine inverse Assoziation von Asthma mit der gemessenen Konzentration von Butyrat im Stuhl fest. Butyrat ist eine kurzkettige Fettsäure, von der bekannt ist, dass sie bei Mäusen eine asthmaschützende Wirkung hat. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass Darmbakterien wie Roseburia und Coprococcus, die kurzkettige Fettsäuren produzieren, auch beim Menschen zum Asthmaschutz beitragen könnten. Kinder mit einem ausgereiften Darmmikrobiom wiesen im Vergleich zu anderen Kindern eine höhere Menge an Roseburia- und Coprococcus-Bakterien auf.

„Das bedeutet auch, dass ein unreifes Darmmikrobiom zur Entstehung von Krankheiten beitragen kann“, so die Forscher, „umso wichtiger sind Präventionsstrategien im ersten Lebensjahr, wenn das Darmmikrobiom noch leicht beeinflusst werden kann.“ Wobei es kein einziges Bakterium gibt, das alleine für den Asthmaschutz verantwortlich ist, Schlüsselfaktor ist die Reifung des gesamten Darmmikrobioms.

Referenzen:
Helmholtz Zentrum München; Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma; Nature Medicine 2.11.2020, https://www.nature.com/articles/s41591-020-1095-x

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Gedächtnistraining für das Immunsystem

Wissenschaftler der Uni Würzburg haben neue Details zur Arbeitsweise des Immunsystems entschlüsselt, die von Bedeutung sind, damit sich der Körper an frühere Infektionen erinnern kann. Diese könnten dazu beitragen, die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen zu verbessern.

„Wenn sich der Körper erfolgreich gegen einen Krankheitserreger zur Wehr gesetzt und diesen eliminiert hat, sterben die meisten der zuvor expandierten T-Zellen wieder ab, da sie nicht mehr benötigt werden“, erklärt Wolfgang Kastenmüller. Etwa fünf bis zehn Prozent dieser Zellen überleben aber und entwickeln sich zu einer dauerhaften „Gedächtnispopulation“, die vor zukünftigen Infektionen schützen kann. In ihrer Arbeit konnten die Forscher nun einen Transkriptionsfaktor namens BATF3 identifizieren, der spezifisch das Überleben dieser Zellen und somit den Übergang zu einer Gedächtnisantwort reguliert. 

Wie in ihren Experimenten gezeigt werden konnte, wird dieser Faktor nur kurz nach der anfänglichen Aktivierung der T-Zellen produziert. Fehlt er hingegen, ist die Gedächtnisantwort dauerhaft gestört.

„Bisher war nicht klar, welche Rolle dieser Faktor für sogenannte CD8+ T-Zellen spielt“, so Kastenmüller. Als die Forscher diesen Faktor jedoch verstärkt in CD8+ T-Zellen exprimierten, zeigte sich, dass deren Überleben und entsprechend das immunologische Gedächtnis signifikant verbessert wurden.

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, bessere Therapien zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, die dafür das Immunsystem der Erkrankten nutzen – sogenannte CAR-T-Zelltherapien. Aktuell werden CAR-T-Zellen zum Beispiel für die Therapie von B-Zell-Lymphomen, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems – sehr erfolgreich eingesetzt. Die Forscher planen daher diese CAR-T-Zellen zu modifizieren, um deren Überleben im Patienten zu verbessern und damit die therapeutische Effizienz zu erhöhen.

Referenzen:

Universität Würzburg https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/gedaechtnistraining-fuer-das-immunsystem/

BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 28. September 2020. https://www.nature.com/articles/s41590-020-0786-2

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Überraschende Erkenntnisse zu Sars-Cov-2

Bisher sind Wissenschaftler weltweit davon ausgegangen, dass das Immunsystem von Patienten, die einen schweren Verlauf nach einer Infektion mit dem Coronavirus hatten, schwächer auf die Infektion reagierte. Es ist aber genau umgekehrt, wie ein Team um Prof. Martina Sester, Universitätsklinikum des Saarlandes, nun belegen konnte. Ein schwerer Verlauf ist ein Indiz für eine starke Immunantwort. Die Studie ist vorab auf einem so genannten Preprint-Server erschienen.

In die Studie involviert waren 50 Patienten, von den 14 Patienten einen schweren Krankheitsverlauf aufwiesen, der Rest wies keine oder nur sehr milde Symptome auf. „Es hat sich nun gezeigt, dass mit zunehmender Schwere der Erkrankung auch die Zahl der gegen das Virus gerichteten T-Zellen stark ansteigt, und der Anstieg dieser Zellen mit der Zahl der spezifischen Antikörper gegen Sars-CoV-2 korreliert“, fasst Sester die zentrale Erkenntnis der Studie zusammen.

Das bedeutet, dass ein Patient mit schwerem Verlauf, entgegen der bisherigen Annahme, grundsätzlich sehr gut auf die Infektion reagiert, da sein Immunsystem sehr viel stärker auf das eindringende Virus reagiert und auch die Zahl der Antikörper entsprechend in die Höhe schnellt. „Allerdings hat das Immunsystem dann große Schwierigkeiten, die überschießende Immunantwort wieder zu drosseln, wenn die Viruslast sinkt und die Replikation der Viren zum Beispiel im Lungengewebe gestoppt werden konnte.“ Wie in einer Art Autoimmunreaktion richten sich die T- Zellen und die Antikörper, denen das Virus als Feind abhanden gekommen ist, dann gegen das körpereigene Gewebe, was zu Organschäden führen kann.

Referenzen:
Universität des Saarlandes – Saarland University
Pressemitteilung: https://idw-online.de/de/news752480
High levels of SARS-CoV-2 specific T-cells with restricted functionality in patients with severe course of COVID-19,
https://doi.org/10.1101/2020.07.08.20148718

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