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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Interleukin 2 aktiviert Immunabwehr bei Krebs

Aktuelle Erkenntnisse von Forschern des Universitätsspitals und der Universität Zürich zeigen, dass der natürliche Botenstoff Interleukin 2 (IL-2) die Immunabwehr aktivieren und so die Bekämpfung von hartnäckigen Tumoren verbessern kann.

In ihrer Studie zeigte sich, dass IL-2 die Zahl bestimmter Immunzellen (dendritische Zellen) erhöht. Diese spüren entartete oder fremde Zellen im Körper auf und präsentieren sie den Killerzellen des Immunsystems. Diese wiederum können Krebszellen abtöten und so das Wachstum des Tumors stoppen oder das Krebsgeschwür sogar schrumpfen lassen. Des Weiteren zeigten Daten aus der Krebsdatenbank, dass Hautkrebspatienten, die mehr IL-2-Aktivität im Tumor aufwiesen, länger überlebten.

Die Studie liefert einen wichtigen Ansatzpunkt, um Immuntherapien gegen Krebs zu verbessern, insbesondere bei solchen Patienten, bei denen auch die neuesten Behandlungen keinen Erfolg bringen. Immerhin seien das mehr als die Hälfte der Patienten.

Der Botenstoff IL-2 wurde bereits vor 30 Jahren für die Bekämpfung von Tumoren eingesetzt – allerdings mit hohen Nebenwirkungen. Das Forscherteam entwickelte daher Interleukin 2-Komplexe, bei denen der Botenstoff an einem Antikörper haftet. Die Nebenwirkungen bei diesen Behandlungen konnten so in Laborstudien stark verringert werden. Um die Behandlung nun genauer zu überprüfen, sind weitere klinische Studien erforderlich.

Referenzen: 

Universität Zürich, Universitätsspital Zürich; APA Science

Interleukin-2 signals converge in a lymphoid–dendritic cell pathway that promotes anticancer immunity, Science Translational Medicine  16 Sep 2020: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aba5464

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Onkologie Wissenschaft

Metastasen durch Sauerstoffmangel im Tumor

Metastasen entstehen aus Krebszellen, die sich vom Primärtumor ablösen. Eine  Forschungsgruppe hat nun den Mangel an Sauerstoff als Auslöser dafür identifiziert, warum Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Tumor verlassen.

In einem Mausmodell für Brustkrebs stellte sich heraus, dass verschiedene Bereiche eines Tumors unterschiedlich gut mit Sauerstoff versorgt sind: Krebszellen mit Sauerstoffmangel fanden sich dort, wo der Tumor vergleichsweise wenig Blutgefässen aufwies – im Inneren sowie in klar abgegrenzten äusseren Arealen. Die Untersuchung von CTC-Cluster, die sich von diesen Tumoren abgelöst hatten belegte, dass diese ebenfalls unter Sauerstoffmangel litten.

Weitere Versuche zeigten, dass CTC-Cluster mit Sauerstoffmangel besonders gefährlich sind: Im Vergleich zu Verbänden mit normalem Sauerstoffgehalt bildeten sie schneller Metastasen und verkürzten die Überlebenszeit der Mäuse.

Um die Sauerstoffversorgung zu verbessern wurde die Ausbildung von Blutgefässen durch eine proangiogenetischen Behandlung stimuliert. Wie erwartet reduzierte sich dadurch die Zahl der abgelösten CTC-Cluster – allerdings vergrösserte sich dabei gleichzeitig auch der Primärtumor deutlich.

„Dies ist ein provokantes Ergebnis“, so Prof. Nicola Aceto, Universität Basel: „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“

Die nächste Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnisse in das klinische Umfeld zu übertragen und Substanzen zu finden, die die Sauerstoffzufuhr im Tumor verbessern, in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch die Entstehung von Metastasen bei Brustkrebs bremsen.

Referenzen:

Universität Basel, https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Sauerstoffmangel-im-Tumor-beguenstigt-die-Bildung-von-Metastasen.html

Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells,
Cell Reports (2020); doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105

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Immunologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Was Krebszellen resistent macht

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universität Wien und Jan Medenbach von der Universität Regensburg hat nun Chemo-Resistenzen als Folge einer speziellen zellulären Stressreaktion identifiziert, die bei den Krebszellen durch ungefaltete Proteine“ ausgelöst wird und Veränderungen im zellulären Stoffwechsel nach sich zieht. Den neuen Mechanismus stellen die Forscher nun in „Nature Communications“ vor.

Um die Unfolded Protein Response (UPR) molekularbiologisch genau zu erfassen, wendeten die Forscher modernste analytische Methoden in Rahmen eines Multiomics-Ansatzes an – also die Kombination von großen Datensätzen aus der Genetik, Protein- und-Stoffwechselforschung. Dabei wurden Moleküle erfasst, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden.

Die Regulation dieser Gene führte etwa zu einem veränderten Folsäure-abhängigen Ein- Kohlenstoff-Metabolismus und darüber hinausgehend zu einer vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die diesen Stoffwechselweg angreifen. Die neue Erkenntnis könnte zu verbesserten Konzepten der Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie führen.

Referenz:
Universität Wien
Pressemitteilung, 10. Juni;
https://news.univie.ac.at/presse/aktuelle-pressemeldungen/detailansicht/artikel/wie-krebszellen-unter-stress-chemo-resistenzen- entwickeln/

Universität Regensburg

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