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Der kleine Unterschied zeigt sich schon bei Embryonen

Ein Berliner Forschungsteam hat auf dem X-Chromosom Gene gefunden, die Unterschiede zwischen der männlichen und weiblichen Embryonalentwicklung erklären. Anders als der männliche legt der weibliche Embryo bei Mäusen in der frühen Entwicklung eine Pause ein. Warum sich weibliche Säugetiere etwas langsamer entwickeln, ist noch unklar.

Auf der Suche nach den Faktoren, die für die verzögerte Entwicklung von weiblichen Zellen verantwortlich sind, wurden zwei Gene, mit den Namen Dusp9 und Klhl13 identifiziert. Sie kodieren für Proteine, die den MAPK-Signalweg steuern. Über diesen zellulären Kommunikationskanal entscheidet die Zelle, ob sie weiterwächst und sich spezialisiert – oder in ihrem Stammzellzustand verharrt. Dass die Gene auf dem X-Chromosom liegen, macht sie besonders interessant. Die Zellen von männlichen Säugetieren besitzen in der Regel jeweils ein X- und ein Y-Chromosom, weibliche dagegen zwei X-Chromosomen – sie benötigen allerdings nur eines. Einige Zeit nach der Befruchtung schalten die Zellen eines weiblichen Embryos daher das überzählige X-Chromosom ab.

„Wir haben nicht nur zentrale Regulatoren für die frühe Sexualdifferenzierung in embryonalen Stammzellen gefunden“, so die Forscher: „Wir konnten auch zeigen, wie ein zusätzliches Chromosom den Zellzustand global beeinflussen kann.“
Daraus lassen sich auch Schlüsse für Krankheiten bei Menschen ziehen. Männer und Frauen sind für bestimmte Krebsarten unterschiedlich anfällig und dies muss nicht immer am Einfluss der Hormone liegen. Bei Krebs sind häufig Teile des MAPK-Signalwegs mutiert und funktionieren nicht mehr korrekt. Möglicherweise spielen geschlechtsspezifische Effekte hier eine Rolle, wenn das inaktive X-Chromosom in den Krebszellen wieder eingeschaltet wird.

Referenz:
Max-Planck-Institut Berlin
Identification of X-chromosomal genes that drive sex differences in embryonic stem cells through a hierarchical CRISPR screening approach, Genome Biol. 2021; https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02321-2

#krebs #onkologie #krebsforschung #geschlechtsunterschied #embryo #xchromosom  #medizin #medimpressions

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Elektrospray gegen Tumore

Lungenkrebs zählt zu den häufigsten Krebsarten und lässt sich trotz der inzwischen vielen zur Verfügung stehenden Therapieformen nur schwer behandeln. Behandlungen erweisen sich als nicht ausreichend wirksam und sind zudem mit einigen Risiken verbunden.

Das Problem einer systemisch verabreichten Chemotherapie ist die beschränkte Wirksamkeit am Ziel und die sehr hohe Belastung der PatientInnen durch mögliche Nebenwirkungen. Ein Forschungsprojekt untersuchte nun eine relativ neue Verabreichungsform, um wirksame Medikamente direkt in den Tumor zu schleusen – ein Elektrospraygerät. Bei diesem Verfahren wird der Wirkstoff unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes in Richtung des Tumors beschleunigt und kann so besser eindringen.
Getestet wurde das in der Krebsbehandlung häufig verwendete Chemotherapeutikum Cisplatin. Dieses wurde direkt unter der Haut mittels Elektrospraygerät auf den Tumor aufgetragen. Im Mausmodell konnte damit nach nur zwei Behandlungen nach sieben Tagen eine Reduktion der Tumoren um 81.2% beobachtet werden. Die nicht behandelten Tumoren hatten sich dagegen in dieser Zeit um 200% vergrößert.

Der überragende Erfolg der Behandlung überraschte sogar die Forscher. Denn die Reduktion der Tumorgröße um über 80% in dieser Gruppe überstieg sogar die Reduktion von 15% in der Gruppe, die ebenfalls Cisplatin, jedoch ohne Elektrospray, erhielt, um ein Vielfaches. Der Einsatz des Elektrosprays führte offenbar zu einer erheblichen Steigerung der Aufnahme des Medikaments aus den Zwischenzellräumen, wie zumindest in vitro- Untersuchungen nahelegen. Aufgrund der vielversprechenden präklinischen Befunde sollen nun relativ rasch klinische Untersuchungen der neuen Methode folgen.

Referenz:
Universität Bern, Fachhochschule Nordwestschweiz (FHNW)
Electrospray Mediated Localized and Targeted Chemotherapy in a Mouse Model of Lung Cancer, Front. Pharmacol April 2021; https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.643492/full

#krebs #lunge #chemotherapie #elektrospray #cisplatin #tumorbehandlung #krebstherapie #medizin #medimpressions

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Was Gewebe „flüssig“ macht

Bei der Untersuchung von Zebrafischembryos beobachteten WissenschafterInnen am Institute of Science and Technology (IST) Austria eine abrupte und drastische Veränderung: Innerhalb weniger Minuten verflüssigt sich das relativ feste Gewebe. Was dazu führt, konnten sie jetzt in einer multidisziplinären Studie klären.  

Zebrafische haben einige Vorteile, die ihn zu einem der beliebtesten Modellorganismen von EntwicklungsbiologInnen wie Nicoletta Petridou (IST Austria) machen. Sie entwickeln sich innerhalb von Tagen und die Embryonen tun dies außerhalb ihrer Mütter und sind transparent – man kann den Organen also beim Wachsen zusehen. Dabei zeigt sich eine plötzliche Veränderung der Viskosität des Gewebes – im frühen Stadium ist das Gewebe sehr starr, aber plötzlich sinkt die Viskosität um das Zehnfache, das Gewebe verflüssigt sich und der Embryo verändert sich deutlich. Mittels eines Konzepts der Materialwissenschaft erkannte das Team, dass jede Zelle, die nur mehr mit vier Nachbarzellen verbunden war, eine ganz besondere Grenze markiert: ab dieser Zahl lockert sich der Zellverband – und das Gewebe wird „flüssig“.

Dieser Phasenübergang im Gewebe ist essentiell für die weitere Entwicklung des winzigen Fischembryos, scheint aber auch beim Wachstum von Krebszellen eine Rolle zu spielen. Neueste Studien zeigen, dass wenn ein Tumor metastasiert, sich das Gewebe ebenfalls abrupt von fest zu flüssig verändert. Das könnte Krebszellen dabei helfen, sich leichter zu bewegen. „Wenn man diesen kritischen Punkt ermitteln kann, eröffnet das Wege, ihn zu manipulieren“, so Petridou. „Wir haben noch nicht die Werkzeuge dafür, aber anstatt sich konzeptionell auf eine Vielzahl von Genen zu konzentrieren, die beim Krebswachstum eine Rolle spielen könnten, könnte man bei dem kritischen Punkt ansetzen, der die Gewebeveränderung auslöst.“

Referenz:
IST Austria
Rigidity percolation uncovers the structural basis of embryonic tissue phase transitions. Cell 2021;

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00167-7

#entwicklungsbiologie #zebrafisch #onkologie #krebsforschung #viskosität #wachstum #embryo #medizin #medimpressions

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Mit zwei Virusarten gegen Tumore

Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung der Universität Basel hat eine vielversprechende Strategie für therapeutische Krebsimpfungen entwickelt. Der Ansatz das Immunsystem als Verbündeten einzusetzen, ist nicht neu. Im Prinzip werden Bestandteile des Tumors als Erkennungsmerkmal für das Immunsystem eingesetzt. Patienten erhalten diese in Form einer Impfung. Als Vehikel für Tumormoleküle dienen unschädlich gemachte Viren, die auch für eine starke Tumorantwort sorgen. Allerdings scheiterten bisher viele Versuche für eine solche Krebstherapie an einer zu wenig effizienten Immunantwort.

Eine Hürde besteht darin, dass der Tumor aus körpereigenen Zellen besteht und das Immunsystem Sicherheitsvorkehrungen trifft, um diese nicht anzugreifen. Zudem richten sich die Immunzellen oft mehr gegen das körperfremde Virusvehikel als gegen seine „Tumorfracht“.

Die Forschungsgruppe um Daniel Pinschewer, Universität Basel, hat bereits in früheren Studien entdeckt, dass sich Viren aus der Familie der Arenaviren gut eignen, um eine starke Immunantwort auszulösen. Nun berichten sie, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Arenaviren im Tierversuch vielversprechende Resultate liefern. Pinschewer: „Indem wir (für die Impfung) nacheinander zwei verschiedene Viren verwenden, fokussieren wir die ausgelöste Immunantwort auf das, worauf es ankommt, nämlich das Tumormolekül.“
Bei etwa 20 bis 40 Prozent der Tiere – je nach Art ihrer Krebserkrankung – verschwand der Tumor, während sich bei weiteren das Tumorwachstum zumindest temporär verlangsamte.
Über die Wirksamkeit dieser neuen Therapieform beim Menschen gibt es noch keine Erkenntnisse. Laufende Studien mit einer Krebstherapie, die auf nur einem einzelnen Arenavirus basiert, weisen aber bereits erste ermutigende Ergebnisse aus.

Referenz:
Universität Basel
Heterologous arenavirus vector prime-boost overrules self-tolerance for efficient tumor-specific CD8 T cell attack; Cell Reports Medicine 2021, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00020-3

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Neuer Mechanismus schützt vor Krebs und Epilepsie

Das Signalprotein MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) ist ein Sensor für Nährstoffe wie Aminosäuren und Zucker. Wenn genügend Nährstoffe zur Verfügung stehen, kurbelt MTOR den Stoffwechsel an. Fehler in seiner Aktivierung führen jedoch zu ernsten Krankheiten wie Krebserkrankungen, die mit übermäßiger Stoffwechselaktivität, Zellwachstum und -ausbreitung einhergehen. Auch Fehlentwicklungen des Nervensystems, die zu Schwierigkeiten in der Reizverarbeitung, Verhaltensstörungen und Epilepsie führen, können die Folge sein, wenn MTOR fehlgeschaltet ist.

Um Fehler in der Signalverarbeitung zu verhindern, kontrolliert die Zelle seine Aktivität sehr genau. Dies geschieht durch Proteinhemmer, wie dem TSC Komplex. Dieser sitzt gemeinsam mit MTOR an kleinen Strukturen in der Zelle, den sogenannten Lysosomen und hält ihn in Schach.

Forscherteams der Universität Innsbruck und des DKFZ erforschten nun, auf welche Weise der TSC Komplex an Lysosomen bindet. Sie entdeckten, dass die G3BP Proteine (Ras GTPase-activating protein-binding protein) zusammen mit dem TSC Komplex an Lysosomen sitzen. Dort bilden die G3BP Proteine einen Anker, der dafür sorgt, dass der TSC Komplex an die Lysosomen binden kann. Diese Ankerfunktion spielt in Brustkrebszellen eine entscheidende Rolle. Ist die Menge von G3BP Proteinen vermindert, so führt dies zu einer erhöhten MTOR Aktivität und steigert die Ausbreitung der KrebszellenG3BP-Eiweißstoffe könnten daher Marker sein, um personalisierte Therapien zu entwickeln und die Effizienz von Medikamenten, die MTOR hemmen, zu verbessern.

Im Zebrafisch beobachteten die Forschenden Störungen der Gehirnentwicklung, ähnlich einer Epilepsie beim Menschen, wenn G3BP fehlt. Man hofft deshalb, dass Patienten mit neurologischen Erkrankungen, bei denen die G3BP Proteine fehlerhaft sind, ebenfalls von MTOR-gerichteten Wirkstoffen profitieren können.

Referenzen:
Universität Innsbruck; Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg
G3BPs tether the TSC complex to lysosomes and suppress mTORC1 signaling; Cell 2021; https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.024

#krebs #epilepsie #mtor #suppressor #wirkstoffe #therapie #medizin #medimpressions

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