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Gastroenterologie Onkologie Wissenschaft

Neuer Ansatz zur Therapie von Dickdarmkrebs

Die Entstehung der Krebserkrankung ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren, stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang. Martin Pichler von der MedUni Graz untersuchte insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der Erbinformation DNA, der nicht-codierend ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält. Diese sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen.

Gemeinsam mit internationalen Kollegen hat er in Dickdarmkrebszellen eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. Diese nach dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf. Das Forscherteam hat nun in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.

„Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasst Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Die Behandlung im Mausmodell zeigt keine Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen nun Medikamente gegen Dickdarmkarzinome und weitere Krebserkrankungen entwickelt werden.

Referenzen:
MedUni Graz; MD Anderson Cancer Center, Texas; Kyungpook National University, South Korea
Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer, Gut l69:10; https://gut.bmj.com/content/69/10/1818

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Krebszellen auszuhungern könnte funktionieren

Die Idee, Krebszellen einfach verhungern zu lassen, hatten schon viele Forscher. Jetzt lässt ein neuer Ansatz eines internationalen Wissenschaftlerteams aufhorchen, der diesem Ziel bereits sehr nahekommt. Ein neu entwickelter Wirkstoff lässt Krebszellen aushungern, indem er ihre „Kraftwerke“ – die sogenannten Mitochondrien – angreift.

Lange ging man davon aus, dass das Wachstum von Krebszellen weniger stark vom Beitrag der Mitochondrien abhängt. Diese Lehrmeinung wurde jedoch in den letzten Jahren zunehmend in Frage gestellt. Besonders Krebsstammzellen sind in hohem Maße vom mitochondrialen Stoffwechsel abhängig. Jetzt ist es gelungen, ein potenzielles Krebsmedikament zu entwickeln, das auf die Funktion der Mitochondrien abzielt, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen und ohne gesunde Zellen zu schädigen. Es hemmt die mitrochondiale RNA-Polymerase (POLRMT), einen Schlüsselregulator der Genaktivität.

Der Hemmstoff verringerte die Lebensfähigkeit von Krebszellen stark und verlangsamte das Tumorwachstum in tumortragenden Mäusen signifikant. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir Krebszellen im Grunde aushungern und so zum Sterben bringen. Zumindest für eine gewisse Zeit, ohne große Nebenwirkungen. Dies gibt uns ein potenzielles therapeutisches Zeitfenster für die Behandlung von Krebs“, so Mitautorin Nina Bonekamp, MPI Köln. „Ein weiterer Vorteil unseres Hemmstoffs ist, dass wir genau wissen, wo er an POLRMT bindet und was er mit dem Protein macht. Das steht im Gegensatz zu einigen anderen Medikamenten, die sich sogar im klinischen Einsatz befinden. Natürlich ist es faszinierend, sein Potenzial als Krebsmedikament weiter zu verfolgen, aber auch als Modellverbindung, um die zellulären Auswirkungen mitochondrialer Funktionsstörungen und mitochondrialer Erkrankungen besser zu verstehen.“

Referenzen:
Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Karolinska Institut, Universität Göteborg
Small molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription, Nature, 2020; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03048-z

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Biotechnologie Onkologie Wissenschaft

Magnetische Bakterien zur Tumorbekämpfung

Wissenschaftler nutzen magnetische Bakterien, um auf der Mikroebene Flüssigkeiten zu beeinflussen. Jetzt denken sie an einen Einsatz in der menschlichen Blutbahn, um damit Krebsmedikamente präzise zu einem Tumor zu bringen.

Forschende haben solche magnetotaktische Bakterien vor 45 Jahren im Meer entdeckt. Die Mikroorganismen nehmen das im Wasser gelöste Eisen auf. In ihrem Innern bilden sich Eisenoxid-Kristalle, die sich in einer Reihe anordnen. Wie eine Kompassnadel richten sich diese Bakterien am Erdmagnetfeld aus, um so im Gewässer navigieren zu können.
Simone Schürle, ETH Zürich, bewies mit ihrem Team dass bereits verhältnismäßig schwache rotierende Magnetfelder reichen, um die Bakterien zu steuern. Ein Bakterienschwarm kann die sie umgebende Flüssigkeit bewegen. Damit erzeugen sie einen ähnlichen Effekt wie eine Mikropumpe und können so in der Flüssigkeit vorhandene Wirkstoffe in verschiedene Richtungen bewegen, wie zum Beispiel aus der Blutbahn heraus ins Tumorgewebe. Durch die Verwendung von sich überlagernden Magnetfeldern, die sich örtlich gegenseitig verstärken, beziehungsweise auslöschen, kann man diese Pumpaktivität auch auf eine kleine Region punktgenau reduzieren. Zudem kann das Prinzip außerhalb des Körpers genutzt werden, um in kleinsten Gefäßen verschiedene Flüssigkeiten lokal miteinander zu mischen, ohne mechanische Mikropumpen fabrizieren und steuern zu müssen.

Denkbar ist auch, für eine künftige medizinische Anwendung synthetische Bakterien mit optimalen funktionellen Eigenschaften zu konstruieren oder bereits tote Bakterien umzubauen und einzusetzen. Angedacht wird auch der Einsatz von bestimmten Bakterien, die ohne Sauerstoff auskommen und sich in Krebspatienten bevorzugt im sauerstoffarmen Gewebe von Tumoren anreichern.

Referenzen: ETH Zürich
Self-Replicating Ferrofluids for Fluidic Transport, Advanced Functional Materials 2020, 30: 2003912,
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202003912

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Immunologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Was Krebszellen resistent macht

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universität Wien und Jan Medenbach von der Universität Regensburg hat nun Chemo-Resistenzen als Folge einer speziellen zellulären Stressreaktion identifiziert, die bei den Krebszellen durch ungefaltete Proteine“ ausgelöst wird und Veränderungen im zellulären Stoffwechsel nach sich zieht. Den neuen Mechanismus stellen die Forscher nun in „Nature Communications“ vor.

Um die Unfolded Protein Response (UPR) molekularbiologisch genau zu erfassen, wendeten die Forscher modernste analytische Methoden in Rahmen eines Multiomics-Ansatzes an – also die Kombination von großen Datensätzen aus der Genetik, Protein- und-Stoffwechselforschung. Dabei wurden Moleküle erfasst, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden.

Die Regulation dieser Gene führte etwa zu einem veränderten Folsäure-abhängigen Ein- Kohlenstoff-Metabolismus und darüber hinausgehend zu einer vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die diesen Stoffwechselweg angreifen. Die neue Erkenntnis könnte zu verbesserten Konzepten der Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie führen.

Referenz:
Universität Wien
Pressemitteilung, 10. Juni;
https://news.univie.ac.at/presse/aktuelle-pressemeldungen/detailansicht/artikel/wie-krebszellen-unter-stress-chemo-resistenzen- entwickeln/

Universität Regensburg

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