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Genetik Onkologie Wissenschaft

Krebszellen auszuhungern könnte funktionieren

Die Idee, Krebszellen einfach verhungern zu lassen, hatten schon viele Forscher. Jetzt lässt ein neuer Ansatz eines internationalen Wissenschaftlerteams aufhorchen, der diesem Ziel bereits sehr nahekommt. Ein neu entwickelter Wirkstoff lässt Krebszellen aushungern, indem er ihre „Kraftwerke“ – die sogenannten Mitochondrien – angreift.

Lange ging man davon aus, dass das Wachstum von Krebszellen weniger stark vom Beitrag der Mitochondrien abhängt. Diese Lehrmeinung wurde jedoch in den letzten Jahren zunehmend in Frage gestellt. Besonders Krebsstammzellen sind in hohem Maße vom mitochondrialen Stoffwechsel abhängig. Jetzt ist es gelungen, ein potenzielles Krebsmedikament zu entwickeln, das auf die Funktion der Mitochondrien abzielt, ohne schwere Nebenwirkungen zu verursachen und ohne gesunde Zellen zu schädigen. Es hemmt die mitrochondiale RNA-Polymerase (POLRMT), einen Schlüsselregulator der Genaktivität.

Der Hemmstoff verringerte die Lebensfähigkeit von Krebszellen stark und verlangsamte das Tumorwachstum in tumortragenden Mäusen signifikant. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir Krebszellen im Grunde aushungern und so zum Sterben bringen. Zumindest für eine gewisse Zeit, ohne große Nebenwirkungen. Dies gibt uns ein potenzielles therapeutisches Zeitfenster für die Behandlung von Krebs“, so Mitautorin Nina Bonekamp, MPI Köln. „Ein weiterer Vorteil unseres Hemmstoffs ist, dass wir genau wissen, wo er an POLRMT bindet und was er mit dem Protein macht. Das steht im Gegensatz zu einigen anderen Medikamenten, die sich sogar im klinischen Einsatz befinden. Natürlich ist es faszinierend, sein Potenzial als Krebsmedikament weiter zu verfolgen, aber auch als Modellverbindung, um die zellulären Auswirkungen mitochondrialer Funktionsstörungen und mitochondrialer Erkrankungen besser zu verstehen.“

Referenzen:
Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns, Karolinska Institut, Universität Göteborg
Small molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription, Nature, 2020; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03048-z

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Immunologie Wissenschaft

Abwehrzellen graben Tunnel zum Tumor

Im Kampf gegen Krebs hilft vor allem Schnelligkeit: Je früher ein Tumor entdeckt wird, desto schneller kann der Körper die Tumorzellen abtöten. Dies erledigen so genannte zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs). Davon gibt es schnelle und langsame Exemplare. Forscher der Saar-Uni haben nun einen interessanten Sachverhalt beobachtet, den sie in einer hochrangigen Publikation beschreiben: Die langsamen Zellen verkürzen den Weg für die Killerzellen zum Tumor, indem sie Tunnel in das Körpergewebe bohren.

Wie ein Team um den Physiker Heiko Rieger nun herausgefunden hat, geht die körpereigene Abwehr dabei vor wie Soldaten im Krieg: Bevor ein Angriff in unbekanntem Gelände erfolgreich durchgeführt werden kann, kommen die Pioniere und bereiten den Kampftruppen den Weg. Im Falle des Immunsystems bedeutet das: Manche CTLs bewegen sich recht langsam fort; diese graben Tunnel in die so genannte extrazelluläre Matrix (ECM), das die Zellen umgebende Körpergewebe, das üblicherweise aus ECM-Proteinen wie Kollagen besteht. Durch diese Tunnel oder Kanäle bewegen sich dann andere CTLs sehr schnell hindurch, um durch diese Abkürzungen möglichst schnell an ihrem Zielort anzukommen, idealerweise bei den Tumorzellen, die sie dann vernichten können.

Die mathematische Modellierung, also die Simulation am Computer, legt nahe, dass die Zellen zwischen langsamen und schnellen Zuständen wechseln können. Ähnliche Bewegungstypen wurden bereits früher für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) beobachtet und experimentelle Beweise unterstützten diese Annahmen.

Für die Zukunft planen die Forscher, den langfristigen Einfluss von T-Zellen auf die ECM zu analysieren. „Zu verstehen, wie CTLs in solchen Geweben wandern, könnte zu neuen therapeutischen Strategien bei der Verhinderung von Metastasenbildung in frühen Krebsstadien führen“, so Rieger.

Referenzen: Universität des Saarlandes
Migration of Cytotoxic T Lymphocytes in 3D Collagen Matrices; Biophysical Journal 1.12.2020; https://www.cell.com/biophysj/fulltext/S0006-3495(20)30825-0

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Onkologie Pneumologie Wissenschaft

Zuckerentzug verlangsamt Wachstum von Lungenkrebs

Tumorzellen brauchen Zucker, um zu wachsen. Durch die Blockade zweier spezifischer, Zucker transportierender Proteine könnte das Wachstum von Lungentumoren verlangsamt werden. Erste Versuche von Forschern an der ETH Lausanne (EPFL) sind vielversprechend.

Die Idee, Krebszellen „auszuhungern“, indem ihnen durch die Blockade von sogenannten Glucosetransportern der Zugriff auf Zucker entzogen wird, ist ein naheliegender Therapieansatz. Unklar war, wie Glucose-Transporter gestoppt werden sollten und ob Krebszellen bei Zuckermangel nicht auf alternative Energielieferanten zugreifen.

Zur Klärung dieser Fragen züchteten die Forscher Mäuse mit Lungenkrebs, denen die Glucosetransporter Glut1 und Glut3 fehlten. Ihre Tumore konsumierten weniger Zucker, wuchsen langsamer und die Mäuse lebten länger als Artgenossen. In einem weiteren Schritt wurden Glut1 und Glut3 in vier verschiedenen, im Labor gezüchteten menschlichen Lungenkrebs-Zelllinien eliminiert, worauf diese Zellen ebenfalls ihr Wachstum verlangsamten. Offenbar sind beide Glucosetransporter nötig, um den Tumor zu ernähren. Im nächsten Schritt wird weiter daran gearbeitet, diese Stoffwechselwege näher zu untersuchen.

Referenz:
ETH Lausanne
Blocking sugar metabolism slows lung tumour growth, eLife, Jun 23. 20, DOI: 10.7554/eLife.53618
https://elifesciences.org/articles/53618

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Genetik Onkologie Therapie Wissenschaft

Immunzellen gezielt gegen Krebszellen scharf machen

Forscher der St. Anna Kinderkrebsforschung in Wien entwickelten ein molekulares Einschaltsystem (Molecular on switch), um gentechnisch veränderte Immunzellen (CAR-T-Zellen) kontrolliert gegen Krebszellen scharf zu machen. Erst durch die Zugabe der an sich wirkungslosen und unschädlichen Substanz „A1120“ können die präparierten Immunzellen die Krebszellen gezielt angreifen.

CAR-T-Zellen die gegen Krebszellen eingesetzt werden, führen im Idealfall zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion, aber auch häufig zu starken Nebenwirkungen wie neurologischen Problemen, Fehlfunktionen der Organe und überschießenden Immunsystem-Aktivitäten führen. Durch das gesteuerte Anschalten der Immunzellen könne man nun diverse Therapeutika sicher pharmakologisch regulieren.

Referenz:

PNAS www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1911154117

St. Anna Kinderkrebsforschung

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Was Krebszellen resistent macht

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universität Wien und Jan Medenbach von der Universität Regensburg hat nun Chemo-Resistenzen als Folge einer speziellen zellulären Stressreaktion identifiziert, die bei den Krebszellen durch ungefaltete Proteine“ ausgelöst wird und Veränderungen im zellulären Stoffwechsel nach sich zieht. Den neuen Mechanismus stellen die Forscher nun in „Nature Communications“ vor.

Um die Unfolded Protein Response (UPR) molekularbiologisch genau zu erfassen, wendeten die Forscher modernste analytische Methoden in Rahmen eines Multiomics-Ansatzes an – also die Kombination von großen Datensätzen aus der Genetik, Protein- und-Stoffwechselforschung. Dabei wurden Moleküle erfasst, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden.

Die Regulation dieser Gene führte etwa zu einem veränderten Folsäure-abhängigen Ein- Kohlenstoff-Metabolismus und darüber hinausgehend zu einer vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die diesen Stoffwechselweg angreifen. Die neue Erkenntnis könnte zu verbesserten Konzepten der Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie führen.

Referenz:
Universität Wien
Pressemitteilung, 10. Juni;
https://news.univie.ac.at/presse/aktuelle-pressemeldungen/detailansicht/artikel/wie-krebszellen-unter-stress-chemo-resistenzen- entwickeln/

Universität Regensburg

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