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Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen gilt als eine der Erfolg versprechendsten Innovationen in der Onkologie der letzten Jahre und hat zur Zulassung von zwei CAR-T-Zellprodukten bei Patienten mit mehrfach rezidivierten oder therapierefraktären B-Zell-Malignomen geführt.

Im Fokus des virtuellen Meetings der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stand heuer die Behandlung des rezidivierten oder therapierefraktären multiplen Myeloms, bei dem durch die Anwendung der technisch anspruchsvollen Therapie, ebenfalls hohe Erfolgsraten erreicht wurden.

Die als KarMMa bekannte Studie war die umfangreichste der präsentierten Studien. In der Phase- II-Studie sprachen drei Viertel der schwer vorbehandelten Patienten auf die neue Therapie, die in drei verschiedenen Dosen verabreicht wurde, an. Ein Drittel der 128 Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen mit einer mittleren Ansprechdauer von rund 20 Monaten. Die kleineren Studien zeigten Ansprechraten von 90-100%, bei ebenfalls niedrigen Raten von schweren Nebenwirkungen.

Referenzen:
ASCO Meeting library
https://meetinglibrary.asco.org/record/186139/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186159/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186155/abstract

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