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„Küsschen verteilen“ auf Zelloberflächen

Für die Entwicklung von neuartigen (Krebs)Medikamenten wäre es gut zu wissen, welche Moleküle auf Zelloberflächen neben welchen liegen und wie diese organisiert sind. Es geht darum zu verstehen, was sich auf der Zell-Ebene in der Organisation der Proteine in einer Krankheit verändert, etwa bei der Entartung einer gesunden zu einer Krebszelle. Auf diese Spurensuche machten sich nun Wissenschaftler, die eine Methode entwickelten, mit der sie messen, wie Proteine auf der Oberfläche von Zellen organisiert sind.

Mit dem „LUX-MS“ genannten Verfahren können die Forschenden mit einer Präzision im Nanometerbereich ermitteln, wie Proteine an der Zelloberfläche in eine Organisation eingebunden sind. Für einzelne, wechselwirkende Proteine konnten Wissenschaftler das bisher schon nachweisen, die neue Methode ist allerdings die erste, mit der die Organisation der Gesamtheit aller Zelloberflächenmoleküle gezielt erfasst werden kann.

Das Prinzip der Methode erklärt Bernd Wollscheid, ETH Zürich, so: „Wir verändern ein bestimmtes Oberflächenmolekül gezielt so, dass es Küsschen verteilt, und schauen dann, welche anderen Moleküle Spuren von Lippenstift abbekommen haben.“ Im nicht-übertragenen Sinn handelt es sich dabei um das Anhängen einer chemischen Verbindung, welche bei Bestrahlung geringe Mengen an reaktiven Sauerstoffmolekülen herstellt. Proteine, die sich in der Nähe befinden, werden dabei von den reaktiven Sauerstoffmolekülen oxidiert und lassen sich so erkennen.

Stellt sich dabei heraus, dass zwei Moleküle nur in Krebszellen, nicht jedoch in gesunden Zellen nebeneinander liegen, könnte man Medikamente entwickeln, welche dies erkennen und sich spezifisch dagegen richten. Im Rahmen der Studie wurde auch gezeigt, wo auf der Zelle ein Virus oder ein Wirkstoffmolekül andockt.

Referenz:
ETH Zürich
Light-mediated discovery of surfaceome nanoscale organization and intercellular receptor interaction networks, Nature Comm 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-27280-x

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Möglicher Durchbruch bei Zöliakie-Behandlung

Die Zöliakie ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen des Dünndarms. Bereits kleinste Mengen glutenhaltiger Nahrungsmittel (Getreide) lösen dabei Entzündungen der Dünndarmschleimhaut aus die auf Dauer zu einer Verkleinerung der Oberfläche der Darmschleimhaut führen. Dadurch können Betroffene weniger Nährstoffe aus der Nahrung aufnehmen. Die Erkrankung kann auch zu Komplikationen wie Blutarmut, Knochenschwund oder Wachstumsverzögerungen führen.

Eine neues Zöliakiemedikament, der Transglutaminase-Hemmer ZED1227, könnte das Leben der Betroffen künftig verbessern, zeigt eine eben veröffentlichte Studie. Der Enzymblocker verhindert die Veränderung von Gluten-Bruchstücken, die bei Zöliakiepatienten zur Entstehung von Antikörper (sogenannte TG2-Antikörper) und den genannten Entzündungsreaktionen führt.   

Untersucht wurde das Medikament an 160 Patienten und mehreren Studienorten in sieben europäischen Ländern. Die neue Substanz verhinderte in jeder Dosierung die glutenbedingte Entzündung und den Zottenschwund. Dabei erwies sich die höchste Dosierung als am wirksamsten. Darüber hinaus verbesserten sich mit jeder Dosierung des Medikaments die Zöliakie-typischen Symptome sowie die empfundene Lebensqualität.

Damit ist es das erste Zöliakie-Medikament, für das eine klinische Wirksamkeit belegt werden konnte. Experten gehen aber davon aus, dass sich Betroffene weiterhin weitgehend glutenfrei ernähren werden müssen. Das Medikament könnte aber zumindest das in manchen Lebensmitteln „versteckte“ Gluten neutralisieren und so zu einer Verminderung von Symptomen beitragen.

Referenz:
Universität Mainz, Duisburg-Essen, Jena, Berlin, München, Oslo University…
A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease, N Engl J Med 2021;
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032441

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Einzelnes Atom wird sichtbar

Holger Stark vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie hat mit seinem Team eine entscheidende Auflösungsgrenze in der Kryo-Elektronenmikroskopie geknackt. Seiner Gruppe gelang es zum ersten Mal, einzelne Atome in einer Proteinstruktur zu beobachten und die bisher schärfsten Bilder mit dieser Methode aufzunehmen. Mit solch detaillierten Einblicken lässt sich besser verstehen, wie Proteine in der lebenden Zelle ihre Arbeit verrichten oder Krankheiten hervorrufen.

Seit Ausbruch der Covid-19-Pandemie ermitteln Wissenschaftler etwa weltweit die Strukturen wichtiger Schlüsselproteine des Sars-CoV-2-Virus in 3D. Ihr gemeinsames Ziel ist es, Andockstellen für einen Wirkstoff zu finden, mit dem der Erreger wirksam bekämpft werden kann. ,,Unser Mikroskop besitzt zwei zusätzliche optische Elemente, mit denen wir die Bildqualität und Auflösung weiter verbessern konnten. Diese sorgen dafür, dass Abbildungsfehler optischer Linsen, sogenannte Aberrationen, keine Rolle mehr spielen“, erklärt der Max-Planck-Direktor.

Detaillierte Einsichten sind auch eine wichtige Grundlage für das strukturbasierte Medikamentendesign. Wirkstoffmoleküle für Medikamente werden dafür so maßgeschneidert, dass sie beispielsweise an Virus-Proteine binden und diese in ihrer Funktion blockieren. Doch welcher Mechanismus liegt der Hemmung zugrunde? Dieser lässt sich nur aufklären und verstehen, wenn die Wechselwirkung zwischen Wirkstoff und Virus-Protein auf atomarer Ebene beobachtet werden kann. ,,Mit dem jetzigen Schritt der Auflösungsverbesserung hat die Kryo-Elektronenmikroskopie ein Niveau erreicht, auf dem der Nutzen für pharmazeutische Entwicklungen direkt sichtbar wird“, so Stark.

Referenzen:
Max Planck Institute for Biophysical Chemistry Göttingen
Pressemeldung My Science, 21. Okt. 20; https://www.myscience.de/news/2020/aufloesungsweltrekord_in_der_kryo_elektronenmikroskopie-2020-mpg

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