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Genetik Wissenschaft

Signal an fettessende Fresszellen

Fettleibigkeit (Adipositas) ist weltweit ein ernstes Gesundheitsproblem und ein Risikofaktor für zahlreiche Krankheiten. Zentral für die Entstehung von Adipositas ist das Fettgewebe, das Fettzellen (so genannte Adipozyten, die auf die Fettspeicherung spezialisiert sind) und Makrophagen („Fresszellen“ des Immunsystems, die typischerweise mit der Zerstörung von Mikroben in Verbindung gebracht werden) umfasst.

Ein Team von Wissenschaftlern der MedUni Wien konnte nun gemeinsam mit Forschern aus Polen, Deutschland, Australien und Österreich die Signalwege aufdecken, die für die Entstehung eines nützlichen Typs von Fettgewebsmakrophagen (Adipose Tissue Macrophages, kurz ATMs) bei Adipositas verantwortlich sind, der die Lipotoxizität verhindert. Die Lipotoxizität ist der Prozess, bei dem sich Fettmoleküle in nicht-adipösen Gewebe ablagern.

Mit dem passenden Signal (PI3K-Signalweg) kann man Fresszellen im Körper dazu bringen, sich zu professionellen Fettessern zu entwickeln, berichtet Gernot Schabbauer, MedUni Wien. Dadurch wird verhindert, dass Fett ins Blut gelangt und sich ungünstigerweise im falschen Gewebe (im Nicht-Fett-Gewebe) ablagert, erklären die Forscher.

Sie fanden heraus, dass eine Daueraktivität des PI3K-Signalwegs Fresszellen im Fettgewebe dazu veranlasst, erhöhte Mengen des „Fressrezeptors MARCO“ an ihren Oberflächen zu bilden. Dadurch werden sie zu professionellen Fettessern, nehmen Fett auf und bauen es ab, bevor es in den Blutkreislauf gelangt. 

In anschließenden Studien soll nun festgestellt werden, ob die PI3K-Signalgebung die Makrophagen-Population nicht nur im Tiermodell, sondern auch beim Menschen nachhaltig beeinflussen kann. 

Referenzen: MedUni Wien; CeMM; Universität Graz; Universität Warschau; Universität Sydney, Universität New South Wales
The PI3K pathway preserves metabolic health through MARCO-dependent lipid uptake by adipose tissue macrophages; Nature Metabolism 16.11.2020; https://www.nature.com/articles/s42255-020-00311-5

#adipositas #fettleibigkeit #fettzellen #fresszellen #fettgewebe #stoffwechsel #lipotoxizität #medizin #medimpressions

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Psychiatrie Wissenschaft

STAT3 steuert emotionale Reaktivität

Zahlreiche wissenschaftliche Studien weisen auf eine entscheidende Rolle von Entzündungsprozessen für die Entstehung von psychiatrischen Erkrankungen hin. Besondere Bedeutung kommt hier unter anderem dem Interleukin 6/STAT3- Signaltransduktionsweg zu, der im Zusammenhang mit Depression, Schizophrenie und bipolaren Erkrankungen steht.

Forscher der MedUni Wien rund um Daniela Pollak am Zentrum für Physiologie und Pharmakologie der MedUni Wien konnten jetzt zeigen, dass STAT3 im serotonergen System als molekularer Mediator für die Kontrolle der emotionalen Reaktivität eine bedeutende Rolle spielt. Sie konnten also nachweisen, dass es zwischen dem Immunsystem, der Übermittlung von Informationen von einer Nervenzelle zu anderen mittels Serotonin und affektiven Erkrankungen wie z. B. der Depression, eine Verbindung besteht.

In der nun publizierten Arbeit wurde spezifisch im serotonergen System des Mittelhirns – einem Zentrum für die Regulation von Emotionen – die Bedeutung des STAT3- Signaltransduktionsweges durch die gezielte Hemmung von STAT3 im Mausmodell untersucht. Pollak: „Wenn STAT3 selektiv im serotonergen System des Mittelhirns fehlte, wiesen die Mäuse eine reduzierte, negative emotionale Reaktivität in ihrem Verhalten auf sowie eine verminderte Antwort auf die Effekte von Amphetamin im Gehirn. Außerdem wurden auf Ebene der Genexpression auch Veränderungen molekularer Netzwerke mit Bedeutung für neuropsychiatrische Erkrankungen festgestellt.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-oktober-2020/stat3-als-wichtiger-faktor-fuer-die-emotionale-reaktivitaet-identifiziert/
STAT3 in the raphe nuclei gates behavioural reactivity and regulates gene networks associated with neuropsychiatric disorders, Molecular Psychiatry, https://www.nature.com/articles/s41380-020-00904-2

#depression #Schizophrenie #psychiatrischeerkrankungen #bipolareStörung #Stat3 #Psychiatrie #emotionalereaktivität #medizin #wissenschaft #medimpressions

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Ophthalmologie Therapie Wissenschaft

Speziallinsen bringen Durchblick im Alter

Der Graue Star (Katarakt) ist eine häufige Augenerkrankung, die vermehrt bei Personen ab dem 50. Lebensjahr auftritt und die Eintrübung der sonst klaren Linse zur Folge hat. Seit einiger Zeit können bei den tageschirurgischen Eingriffen zur Behandlung des Grauen Stars gleichzeitig bestehende Fehlsichtigkeiten korrigiert werden, wie Alterssichtigkeit (Presbyopie) durch das Einsetzen von Multifokallinsen und Hornhautverkrümmung (Astigmatismus) durch spezielle (torische) Intraokularlinsen. Damit diese besseres Sehen ermöglichen, müssen sie stabil im Auge sitzen.

„Nur eine optimale Rotationsstabilität ermöglicht Patienten ein gutes Sehen und kann ihnen eine Folge-Operation ersparen“, berichtet Christina Leydolt von der  MedUni Wien. „Wir haben eine sehr exakte Methode entwickelt, um die Stabilität von torischen Linsen zu messen und zu analysieren. Die Studienergebnisse helfen uns, das für das Auge passendste Linsenimplantat zu wählen und eine optimale Astigmatismuskorrektur zu erreichen. Das bedeutet ein gutes Sehen ohne Brille nach einer Katarakt-OP ohne  weitere korrektiven Eingriffe“, berichtet Leydolt.

Zusätzlich zur Linsentrübung kann bei einer Operation auch die Alterssichtigkeit korrigiert werden, die jeden Menschen etwa ab dem 40. Lebensjahr trifft. Multifokallinsen ermöglichen weitgehende Brillenfreiheit bei Fern- und Nahsicht. Eine neue Generation dieser Speziallinsen verspricht, auch das intermediäre Sehen (Sehen in der mittleren Distanz, der Abstand in dem man den Bildschirm oder Laptop vor sich hat) zu verbessern.

Referenzen:
MedUniWien

Comparison of long-term rotational stability of three commonly implanted intraocular lenses; American Journal of Ophtalmology, 2020
https://www.ajo.com/article/S0002-9394(20)30376-7/fulltext DOI: 10.1016/j.ajo.2020.07.019
True rotational stability of a single-piece hydrophobic intraocular lens, British Journal of Ophtalmology, 2020
https://bjo.bmj.com/content/103/2/186 DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-311797

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Immunologie Infektiologie Wissenschaft

Allergien als Schutz vor bakteriellen Infektionen

Etwa 150 Millionen Menschen in Europa leiden unter wiederkehrenden Allergien – Tendenz steigend. Die Akademie für Allergologie und klinische Immunologie prognostiziert, dass im Jahr 2025 jeder zweite Europäer an einer Allergie leiden wird. Warum so viele Menschen Allergien entwickeln, ist größtenteils immer noch unklar. Ein internationales Forscherteam hat nun eine mögliche Ursache dafür entdeckt, warum der Körper eine Allergie entwickelt. Offenbar geht mit einer Allergie eine gewisse Schutzfunktion vor Bakterien einher. So scheinen Allergien die Abwehrkraft gegen bakterielle Infektionen zu erhöhen. 

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass bei Mäusen durch eine milde Hautinfektion mit dem Bakterium Staphylococcus aureus eine Allergie entstand und diese Allergie im weiteren Verlauf der Studie die Mäuse vor erneuten Infektionen mit diesem Erreger schützte. Die Forschenden beobachteten, wie Mäuse spezifische IgE-Antikörper gegen bakterielle Komponenten entwickelten. Diese Immunantwort erhöhte die Resistenz der Mäuse gegenüber schweren Infektionen der Lungen, der Haut und anderen Geweben. Mäuse, denen funktionelle IgE-Effektormechanismen oder Mastzellen fehlten, waren nicht in der Lage einen solchen Schutz aufzubauen. 

Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die „allergische“ Immunantwort nicht ausschließlich pathologisch, sondern bei bakteriellen Infektionen auch schützend sein kann. Die Forschenden kommen zu dem Schluss, dass Allergien zur Abwehr von toxinproduzierenden pathogenen Bakterien beitragen könnten und leisten mit ihrer Forschungsarbeit einen wertvollen Beitrag zum allgemeinen Verständnis von Allergien.

Referenzen:

CeMM Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, Medizinische Universität Wien, Stanford University School of Medicine 

https://cemm.at/fileadmin/img/News/20200909_Immunity_Knapp/Pressetext_Starkl_et_al_DE_Final.pdf

IgE Effector Mechanisms, in Concert with Mast Cells, Contribute to Acquired Host Defense against Staphylococcus aureus; Immunity, 9. September 2020, DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.08.002

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Hepatologie Infektiologie Therapie Virologie Wissenschaft

Chronische Hepatitis B: Impfstoff als Therapie

Chronische Hepatitis-B-Infektionen (HBV) stellen ein globales Gesundheitsproblem dar und können bisher nur chemotherapeutisch behandelt werden. Nun konnte ein Forscherteam um Rudolf Valenta vom Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie der MedUni Wien den Nachweis erbringen, dass ein in der Impfung BM32 gegen Gräserpollenallergie enthaltenes Protein Antikörper induziert, die das Andocken des Hepatitis B-Virus an Leberzellen verhindert.

In der Regel wird die HBV mit Nukleosid- und Nukleotid-Analoga oder mit Interferon behandelt. Diese Therapieformen sind jedoch nebenwirkungsreich. Gegenwärtige HBV- Schutzimpfungen funktionieren bei zehn bis zwanzig Prozent der Geimpften nicht.

Anhand des Datenmaterials von 128 gegen Gräserpollenallergie geimpften Menschen wurde nachgewiesen, dass dieser Impfstoff BM32 ein Protein enthält, das punktgenaue Antikörper induziert und somit die Infektion verhindert. Bei den Personen bildeten sich Antikörper, die alle bekannten Formen des Virus erkennen und bekämpfen können. Die Anzahl der Antikörper scheint hoch genug, um auch gegen die chronische Form der Hepatitis B nicht nur präventiv, sondern auch therapeutisch eingesetzt werden zu können.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-august-2020/chronische-hepatitis-b-impfstoff-gegen-graeserpollenallergie-als-potenzielle-therapieform/
Quantification, epitope mapping and genotype cross-reactivity of hepatitis B preS-specific antibodies in subjects vaccinated with different dosage regimens of BM32, EBioMedicine 000 (2020) 102953; https://www.thelancet.com/pdfs/journals/ebiom/PIIS2352-3964(20)30329-7.pdf

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Onkologie Personalisierte Medizin Wissenschaft

Neue Therapieansätze für bösartigen Knochenkrebs

Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste bösartige Knochenkrebs. Derzeitige Therapiemöglichkeiten beeinträchtigen die Lebensqualität und Patienten mit Metastasen und/oder operativ entfernten OS haben eine schlechte Prognose mit einer Überlebensrate von etwa 20%.

Forscher der MedUni Wien konnten nun Krankheitsmechanismen des Osteosarkoms entschlüsseln. Sie entdeckten einen biologischen Mechanismus, bei dem eine hohe Expression des Transkriptionsfaktors Fos/AP-1 über das Wnt-Signal die Expression eines kollagenmodifizierenden Matrixenzyms namens Loxl2 steuert. Durch den Nachweis dieses Matrixproteins können Patienten mit schlechter Prognose identifiziert werden. Auch die Behandlung mit Molekülen, die Loxl2 hemmen, verbesserte den Krankheitsverlauf. Darüber hinaus wurde die Wirkung von Fos und Loxl2 auf das fortschreitende Wachstum des OS erforscht.
Die Erkenntnisse der Studie eröffnen somit den Weg für potenzielle neue Diagnose- und Therapiestrategien zur Bekämpfung dieser Knochenerkrankung.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-juli-2020/neue-therapieansaetze-fuer-boesartigen-knochenkrebs/
Cell Research: Wnt signaling and Loxl2 promote aggressive osteosarcoma
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0370-1

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Hämatologie Onkologie Therapie Wissenschaft

ALCL-Lymphom: Kombinations-Therapien verhindern Resistenzen

Von der zu den Non-Hodgkin Lymphomen zählenden Blutkrebsart anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL) sind vor allem Kinder und Jugendliche betroffen, bei denen das Onkogen „Anaplastische Lymphom-Kinase“ (ALK) in abnormer Weise exprimiert ist. Ein Großteil dieser Patienten spricht zwar auf die standardmäßige Chemotherapie an, jedoch werden über 50% Prozent der Behandelten rückfällig. Als nächster Schritt werden dann ALK-Inhibitoren verabreicht, allerdings bilden sich bei einigen Patienten auch Resistenzen auf diese Blockade.

Ein internationales Forscherteam konnte nun nachweisen, dass eine erhöhte Expression eines Proteins namens IL-1ORA, das an der Oberfläche von Tumorzellen sitzt, die Tumorzelle vor den ALK-Inhibitoren schützt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die IL-1ORA-Expression nicht mit dem Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie korreliert. Die Konsequenz aus dieser Beobachtung könnte in einer modifizierten Therapieform liegen, so die Forscher: „Es wäre sinnvoll, bereits im ersten Schritt eine Kombination aus Chemotherapie und ALK-Inhibitoren einzusetzen, um PatientInnen möglichst vor Rückfällen zu bewahren“.

Medizinische Universität Wien
Presseinformation

Originalpublikation: Blood June 23, 2020: https://doi.org/10.1182/blood.2019003793

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Immunologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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Immunologie Pneumologie Wissenschaft

Kuhmilch-Protein schützt vor Allergien

Das Aufwachsen auf einem Bauernhof, aber auch das Trinken von unverarbeiteter Kuhmilch in den ersten Lebensjahren schützt nachweislich vor der Entwicklung von Immunglobulinen E (lgE), die für allergische Symptome verantwortlich sind.

Forscher vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung (MedUni Wien und interuniversitäres Messerli Forschungsinstitut) konnten nun ein von Kühen abgesondertes Protein, Beta-Laktoglobulin, als neues Schlüsselmolekül für den „Bauernhofschutz“ gegen Allergien identifizieren. Das Beta-Laktoglobulin verhindert Allergien, wenn es seine natürlichen Liganden – wie Pflanzenpigmente aus grünem Gras – mit sich trägt.

Ohne seine natürlichen Liganden verhielt sich das Protein allerdings wie ein Allergen. Industrielle Milchverarbeitung oder mangelhafte Tierfutterqualität, können u.a. zu einem Verlust der Liganden führen und das gut verträgliche Milchprotein in ein Allergen verwandeln.

„Unsere Studie lässt hoffen, dass der Bauernhof-Allergieschutz-Effekt praktikabler gemacht und genutzt werden kann, um die Allergieepidemie zu verhindern“, betont Erika Jensen-Jarolim, eine der leitenden Studienautoren.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Pressemitteilung, 24.6.2020

J Allergy Clin Immunol. 2020 May 30:S0091-6749(20)30742-9. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.023.
https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30742-9/abstract

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Immunologie Wissenschaft

Wie Hausstaubmilben-Allergene das Immunsystem attackieren

Ein Forschungsteam der MedUni Wien hat in Kooperation mit der Johns Hopkins University einen neuen Mechanismus entdeckt, wie bestimmte Hausstaubmilben-Allergene das Immunsystem attackieren.

Die Forscher stellten fest, dass Hausstaubmilben-Allergene, ähnlich einer Bakterieninfektion, einen altbekannten Entzündungsfaktor – nämlich das Protein Serum-Amyloid-A1 (SAA1) – aktivieren und damit einen Entzündungsmechanismus in Gang setzen, der das Lungengewebe „in Richtung Allergie trimmen“ kann.

Als die Wissenschafter die Produktion von SAA1 bei Mäusen ausschalteten, waren diese besser vor der Wirkung der Allergene geschützt. Diese Entdeckung eröffnet die Hoffnung auf neue Therapieoptionen in der Behandlung der Allergie. Eine lokale Neutralisierung von SAA1 bzw. eine Blockade der im Entzündungsprozess eingebundenen Rezeptoren in der Lunge könnten möglicherweise die Wirkung von Milbenantigenen auf das angeborene Immunsystem aufheben.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
Pressemitteilung 22. Juni 2020, APA Science

Nature Immunology, Published 22 June 2020
DOI: 10.1038/s41590-020-0698-1
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0698-1

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