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Wie Viren das wachsende Gehirn schädigen

Viren befallen unterschiedlichste Gewebestrukturen in unserem Körper und nutzen spezielle Proteine wie Türöffner, um ins Innere der Zelle zu gelangen und diese dann für ihre eigene Fortpflanzung zu „hacken“: Die Zelle produziert fortan nur noch andere Viren und keine eigenen Zellnachkommen. Während der menschlichen Gehirnentwicklung sind manche Vireninfektionen daher besonders kritisch – die Folge können schwere Fehlbildungen im Gehirn sein. Für werdende Mütter ist daher besondere Vorsicht vor Infektionserregern wie Toxoplasma gondii, Röteln-Viren, CMV, ZIKA-Viren und Herpes-simplex-Viren (HSV) geboten.

Bislang war es nicht möglich, den Einfluss bestimmter Viren auf die Gehirnentwicklung systematisch am Menschen zu untersuchen. Eine einzigartige Technologie, die weltweit erstmals am Institut für Molekulare Biotechnologie in Wien entwickelt wurde, erlaubt es nun, den Einfluss von Infektionen auf die menschliche Gehirnentwicklung neu zu beleuchten und innovative Therapien zu testen. Dies funktioniert an Gehirn-Organoiden, die aus menschlichen Stammzellen herangezüchtet werden. Diese können etwa aus einem kleinen Stück Haut oder einer Blutprobe gewonnen werden. Untersucht wurden aktuell ein Virenbefall durch ZIKA und das Herpes Simplex Virus. Diese wurden in der Petrischale „infiziert“, um den Einfluss der Erreger auf die Gehirnentwicklung zu studieren.

Die Organoide bieten auch ein ideales Modellsystem, um die Entwicklung neuer Therapien gegen Viren, die das menschliche Gehirn befallen, anzutreiben. Im Labor gelang es ForscherInnen bereits, Herpes infizierte Gehirn-Organoide durch die Gabe von Interferon Typ 1 vor Fehlbildungen zu schützen. In Zukunft soll eine Vielzahl weiterer Substanzen getestet werden und das Modell auch in der Krebsforschung eingesetzt werden.

Referenz:
IMBA Wien
Organoid modeling of Zika and Herpes Simplex Virus 1 infections reveals virus-specific responses leading to microcephaly; Cell Stem Cell 2021, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590921001107

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Ursache der Mikrozephalie entschlüsselt

Ein Forschungsteam am IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) entwickelte eine bahnbrechende Organoid-Technologie, um Hunderte Gene auf einmal im Hinblick auf menschliche Gehirnkrankheiten zu untersuchen. Ein wichtiger Meilenstein war 2013 die Entwicklung von Hirnorganoiden im Labor von Jürgen Knoblich. Bislang gab es jedoch keine Möglichkeit, diese systematisch nach Genen zu durchsuchen, die für Erkrankungen des Gehirns verantwortlich sind. 

Eine neue Methode namens CRISPR-LICHT (Lineage Tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue) erlaubt es Forschern erstmals, Hunderte von Mutationen in Gehirnorganoiden gleichzeitig zu erzeugen und parallel ihre Wirkung auf die Entwicklung bestimmter Zellpopulationen im Gehirn zu untersuchen. „Unser Ansatz kombiniert die Genschere CRISPR-Cas9 mit einer doppelten Barcoding-Methode, bei der wir jede Zelle im Organoid und die Zellen, von denen sie abstammt mit einer einzigartigen genetischen Adresse versehen. So erschließt sich für uns eine Art ´Zell-Stammbaum´, und wir können feststellen, welchen Ursprung die Zellen in einem Organoid haben. Durch die CRISPR-Cas9- Methode erzeugen wir nun Mutationen und untersuchen, wie sich dieser Stammbaum verändert,“ so die Forscher.

In Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien untersuchte das Team die Mikrozephalie, eine genetische Störung, bei der Patienten schwere Entwicklungsstörungen erleiden, weil das Gehirn nicht zur richtigen Größe heranwächst. Sie stellten fest, dass ein bestimmter Signalweg in den Proteinfabriken der Zelle, dem sogenannten Endoplasmatischen Retikulum, für das gesunde Wachstum im Gehirn ausschlaggebend ist. Kommt es hier zu einem Defekt, bilden bestimmte Nervenzellen weniger Zell-Nachkommen und das Gehirn bleibt zu klein. 

Referenzen:
IMBA, Wien; A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant, Science 29. Okt. 2020; https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/28/science.abb5390

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