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Computerspiele für Forscher

Je größer und umfassender Netzwerke sind, desto schwieriger wird auch ihre Darstellung auf dem Bildschirm. Dies betrifft auch die Interaktion verschiedener Proteinkomplexe im menschlichen Körper. Der Netzwerkwissenschaftler Jörg Menche und seine Forschungsgruppe am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin entwickelten nun eine Virtual Reality-Plattform, die es ermöglicht, riesige Datenmengen und deren komplexes Zusammenspiel auf eine einzigartige, intuitive Weise zu untersuchen. Dabei bedienten sie sich der Technologie, die normalerweise in der Entwicklung von 3-D-Computerspielen genutzt wird.

Der menschliche Körper stellt mit seinen rund 20.000 Proteinen, die im menschlichen Genom codiert sind und miteinander interagieren, ein riesiges komplexes Netzwerk dar. Stellt man die Protein-Interaktionen dar, entsteht ein kaum darstellbares Bild aus rund 18.000 Punkten – Proteinen – und rund 300.000 Strichen zwischen diesen Punkten.
Um dieses Bild „lesbar“ zu machen, schafften es die ForscherInnen erstmals, die Gesamtheit der Proteininteraktion sichtbar zu machen, um das riesige und komplexe Netzwerk interaktiv erkunden zu können.

Die 3-dimensionale Darstellung kann insbesondere bei der Identifikation seltener Gendefekte wichtig und entscheidend für therapeutische Maßnahmen sein. „Unsere Studie stellt einerseits einen wichtigen „Proof of concept“ unserer VR-Plattform dar, andererseits zeigt sie unmittelbar das enorme Potenzial der Visualisierung molekularer Netzwerke“, so Projektleiter Menche. „Gerade bei seltenen Erkrankungen, schweren Immunerkrankungen, können Proteinkomplexe, die mit spezifischen klinischen Symptomen assoziiert werden, genauer analysiert werden, um Hypothesen über ihre jeweiligen pathobiologischen Mechanismen zu entwickeln. Dies erleichtert die Annäherung an Erkrankungsursachen sowie infolge die Suche nach gezielten therapeutischen Maßnahmen.“

Referenz:
CeMM, St. Anna Kinderkrebsforschung Wien
VRNetzer: A Virtual Reality Network Analysis Platform, Nature Communications 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-22570-w

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Deep Learning identifiziert 165 neue Krebsgene

Wenn Krebszellen außer Kontrolle geraten, sind in aller Regel DNA-Veränderungen in Krebsgenen daran schuld. Doch einige Krebsarten entstehen bereits bei nur sehr wenigen mutierten Genen. In diesen Fällen führen andere, wenig verstandene Ursachen zur Erkrankung.

Ein Forschungsteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und das Institut für Computational Biology des Helmholtz Zentrums München hat nun einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit Hilfe von maschinellem Lernen 165 zuvor unbekannte Krebsgene identifizierte. Von diesen Genen sind längst nicht alle mutiert – die neu entdeckten Gene stehen jedoch alle in engem Austausch mit bereits bekannten Krebsgenen. Überdies sind sie überlebenswichtig für Tumorzellen, wie sich im Zellkulturexperiment herausstellte.

Das auf den Namen „EMOGI“ getaufte Programm kann auch erklären, welche zellulären Zusammenhänge jedes der identifizierten Gene zu einem Krebsgen machen. Dazu kombiniert das Programm zehntausende Datensätze aus Patientenproben. Diese enthalten neben Sequenzdaten mit Mutationen auch Informationen über DNA-Methylierungen, die Aktivität einzelner Gene und Interaktionen von Proteinen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind. Ein Deep-Learning-Algorithmus erkennt in diesen Daten die Muster und molekularen Gesetzmäßigkeiten, die zu Krebs führen. So wurden z. B. Gene identifiziert, deren Sequenz bei Krebs meist unverändert bleibt, die jedoch trotzdem für den Tumor unverzichtbar sind, weil sie beispielsweise die Energiezufuhr regulieren.
In der Klinik helfen diese Daten für Erkrankte die jeweils beste Therapie zu finden – also die wirksamste Behandlung mit den wenigsten Nebenwirkungen. Zudem lässt sich anhand der molekularen Eigenschaften eine Krebserkrankung schon frühzeitig erkennen.

Referenz:
MPIMG Berlin, Helmholtz Zentrum München
Integration of Multi-Omics Data with Graph Convolutional Networks to Identify New Cancer Genes and their Associated Molecular Mechanisms, Nature Mach Intell 2021;

https://www.nature.com/articles/s42256-021-00325-y

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Neue Medikamente in Sicht: Molecular Glue Degraders

„Molecular Glue Degraders“ sind eine immer mehr ins Zentrum der Aufmerksamkeit rückende, bislang aber wenig erforschte Klasse kleiner Wirkstoffe, welche den Abbau von Proteinen induzieren (targeted protein degradation, TPD), die gemeinhin als medikamentös inert gelten. Degrader bewirken eine Neuprogrammierung des zellulären Proteinqualitätskontrollsystems, der sogenannten E3-Ubiquitin-Ligase, die schädliche Proteine erkennt und markiert, damit diese von der zellulären Müllabfuhr abgebaut werden können.

Forscher am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, haben nun eine Strategie beschrieben, welche erstmals die rationale und hochgradig skalierbare Entdeckung von neuen Molecular Glue Degraders ermöglicht.

Die Wissenschaftler entwickelten zelluläre Systeme mit stark eingeschränkter E3-Aktivität, um gezielt potenzielle Molecular Glue Degraders zu ermitteln. Gesucht wurde speziell nach Degradern, die das Wachstum von Blutkrebszellen unterbinden. Um die aussichtsreichsten Wirkstoffe zu charakterisieren, integrierten sie funktionelle Genomik mit Proteomik. Dies führte interessanterweise zur Entdeckung neuer Molecular Glues, die den Abbau des Proteins Cyclin-K induzieren, das in verschiedenen Krebsarten eine wesentliche Rolle spielt. Dieser molekulare Wirkmechanismus wurde bisher noch nie therapeutisch verwendet.

Georg Winter, Principal Investigator der Studie meinte dazu: „Das ist das erste Kapitel von vielen – wir werden eine Revolution der Art und Weise erleben, wie Forscher therapeutische Strategien für bislang unheilbare Erkrankungen planen und ausführen.“

Referenzen:
CeMM https://cemm.at/news/
Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling; 3.8.2020; Nature Chemical Biology;
https://doi.org/10.1038/s41589-020-0594-x

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