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Hirntumor: Wie sich „gelähmte“ Immunzellen reaktivieren lassen

Diffuse Gliome sind meist unheilbare Hirntumoren, die sich im Gehirn ausbreiten und operativ nur schwer vollständig entfernt werden können. 70% der noch niedriggradigen Tumore besitzen eine so genannte IDH-Mutation, die dazu führt, dass im Enzym Isozitrat-Dehydrogenase ein bestimmter Eiweißbaustein ausgetauscht wird.

Als Konsequenz der IDH-Mutation schütten die Gliomzellen das krebsfördernde Stoffwechselprodukt (R)-2-HG aus, das, so entdeckten deutsche Forscher, einwandernde Makrophagen beeinflusst. Dadurch werden diese Immunzellen gewissermaßen umprogrammiert und blockieren eine Immunantwort gegen den Tumor: Sie schütten Botenstoffe aus, die das Immunsystem bremsen, und beeinträchtigen die Aktivität von T-Zellen – Forscher sprechen von einer „Immunparalyse”. Die IDH-Mutation bewirkt letztendlich, dass sich die Gliome gegen das menschliche Immunsystem schützen können, so Mirco Friedrich vom Universitätsklinikum Heidelberg.
Was Makrophagen in diesen immunsuppressiven Status versetzt, wurde ebenfalls entschlüsselt: Schuld daran ist die Aktivierung eines zentralen Steuerungsmoleküls des Immunsystems, des Aryl-Hydrokarbon-Rezeptors.

Indem die Forscher die Funktion dieses Moleküls mittels eines Wirkstoffes gezielt bremsten, konnte das „gelähmte Immunsystem“ jedoch wieder reaktiviert werden. Diese Substanz, kombiniert mit einer speziellen Immuntherapie (Immun-Checkpoint-Inhibitor) führte im Tiermodell dazu, dass die ansonsten wirkungslose Immuntherapie anschlug und so das Leben der Mäuse mit diesen Tumoren verlängerte.
Die ermutigenden Ergebnisse sollen nun dazu beitragen, Immunreaktionen bei therapeutischen Impfungen gegen Gliome (die auch per se wirksam sind) noch weiter zu verstärken, indem tumorumgebenden Immunzellen gezielt auf die Sprünge geholfen wird.

Referenz:
DKFZ Heidelberg, Universität Freiburg, Universität Mannheim
A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma,
Nature 2021; https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03363-z

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Steife Sehnen machen gute Sprinter

ForscherInnnen haben jetzt die zellulären Mechanismen entschlüsselt, dank denen sich Sehnen mechanischen Belastungen anpassen können. Menschen, die eine bestimmte Variante eines Schlüsselgens dieses Mechanismus tragen, können besser springen als andere. Vor ein paar Jahren schon konnte gezeigt werden, dass eine bestimmte Variante eines Ionen-Kanal-Gens mit dem Namen E756del bei Personen mit westafrikanischer Abstammung gehäuft vorkommt. Diese Genvariante schützt ihre Träger vor schweren Verläufen der Malaria. Gleichzeitig unterstützt sie die Sprungkraft dieser Personen. So könnte es sein, dass diese Genvariante teilweise erklärt, warum Athleten mit Abstammung aus Ländern, wo E756del sehr häufig ist, bei sportlichen Wettkämpfen brillieren, etwa im Sprint, im Weitsprung oder beim Basketball.

Kern des neuentdeckten Mechanismus ist ein molekularer Kraftsensor in den Zellen der Sehnen, ein sogenanntes Ionenkanal-Protein. Dieses erkennt, wenn sich die Kollagenfasern, aus denen die Sehnen bestehen, gegeneinander in Längsrichtung verschieben. Kommt es zu einer starken solchen Scherbewegung, lässt der Sensor Kalziumionen ins Innere der Sehnenzellen strömen. Dies fördert die Produktion bestimmter Enzyme, welche die Kollagenfasern miteinander verbinden. Die Sehnen verlieren dadurch an Elastizität und werden steifer und stärker. Eine Verstärkung dieses Prozesses hat Vorteile bei Sprung-betonten Sportarten, denn sie übertragen die in den Muskeln entfalteten Kräfte direkter auf die Knochen. 

Dass Wissen darüber, wie Sehnen funktionieren, dürfte auch helfen, Sehnenverletzungen in Zukunft besser therapieren zu können. Mittelfristig ist die Entwicklung von Medikamenten denkbar, die an den neu entdeckten Kraftsensor andocken, so dass Sehnen- und andere Bindegewebserkrankungen besser heilen können.

Referenz:
ETH Zürich, Universität Zürich
Shear-​stress sensing by PIEZO1 regulates tendon stiffness in rodents and influences jumping performance in humans, Nat Biomed Eng 2021; https://www.nature.com/articles/s41551-021-00716-x

#sehnen #sport #springen #ionenkanal #kalzium #mutation #genvariante #medizin #medimpressions

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Gen-Editierung senkt Cholesterinwerte dauerhaft

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte zeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte, die zu den größten Risikofaktoren von Herz-, Kreislauferkrankungen zählen, mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt.

Die verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül einen einzelnen „Buchstaben“ eines Gens auswechseln. Ein Adenin (A) wird so zum Beispiel zu einem Guanin (G).
Um das Werkzeug kontrolliert in die Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editoren kodiert.
Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden zwei Tierarten intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. Bei Mäusen konnten so bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene dauerhaft verändert werden, bei Makaken rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Mit dieser präzisen und effizienten Methode eröffnen sich neue Therapieperspektiven für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten. Da etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht werden, könnten sich künftig auch Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus auf diesem Weg behandeln lassen.

Referenz:
Universität Zürich
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels, Nature Biotech 2021; https://www.nature.com/articles/s41587-021-00933-4

#geneditierung #cholesterin #basentausch #hypercholesterinaemie #mutation #enzym #rna #medizin #medimpressions

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Tiere mit eingebauter Genschere

Gentechnisch veränderte Tiere liefern wichtige Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen von Gesundheit und Krankheit. Die Forschung hat sich hauptsächlich auf gentechnisch veränderte Mäuse konzentriert, obwohl andere Spezies, wie etwa Schweine, der menschlichen Physiologie ähnlicher sind.
ForscherInnen der Technischen Universität München (TUM) zeigen jetzt einen Weg auf, wie molekulare Mechanismen von Krankheitsresistenzen oder biomedizinische Fragestellungen im Nutztier effizient untersucht werden können: In der Grundlagen- und biomedizinischen Forschung können die Forschenden jetzt Gen-Mutationen gezielt in ein Wunschorgan einbringen oder auch bestehende Gene korrigieren, ohne für jedes Ziel-Gen neue Tiermodelle erzeugen zu müssen. Dies reduziert auch die Anzahl an Versuchstieren.

Ermöglicht wurde dies durch den Einbau des richtigen Werkzeugs, der „Genschere“ CRISPR/Cas9, die dauerhaft in den Organen von zwei Tierspezies – Schweinen und Hühnern – eingebracht wurde, um die Informationen der DNA punktgenau umzuschreiben zu können. Gene können damit inaktiviert oder gezielt modifiziert werden. „Es müssen also nur noch die leitenden RNAs eingebracht werden, um Tiere zu bekommen, die bestimmte genetische Eigenschaften haben“, so Mitautor Benjamin Schusser (TUM).

Besonders nützlich sind die von den Forschenden erzeugten gesunden Hühner und Schweine im Bereich der biomedizinischen und landwirtschaftlichen Forschung. So werden Schweine gerne als Krankheitsmodelle in der Krebsforschung eingesetzt, da ihre Anatomie und Physiologie dem Menschen viel mehr ähnelt als die der Maus. Der Mechanismus des CRISPR/Cas9 Systems kann außerdem zur Bekämpfung von Infektionen mit DNA-Viren nützlich sein. „Erste Arbeiten in Zellkulturen zeigten, dass das für das Geflügel-Herpesvirus schon funktioniert“, so Schusser.

Referenz:
TU München
Cas9-expressing chickens and pigs as resources for genome editing in livestock, PNAS 2021, https://doi.org/10.1073/pnas.2022562118

#genom #editierung #crispr #gene #genschere #mutation #gentechnik #medizin #medimpressions

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Deep Learning identifiziert 165 neue Krebsgene

Wenn Krebszellen außer Kontrolle geraten, sind in aller Regel DNA-Veränderungen in Krebsgenen daran schuld. Doch einige Krebsarten entstehen bereits bei nur sehr wenigen mutierten Genen. In diesen Fällen führen andere, wenig verstandene Ursachen zur Erkrankung.

Ein Forschungsteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und das Institut für Computational Biology des Helmholtz Zentrums München hat nun einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit Hilfe von maschinellem Lernen 165 zuvor unbekannte Krebsgene identifizierte. Von diesen Genen sind längst nicht alle mutiert – die neu entdeckten Gene stehen jedoch alle in engem Austausch mit bereits bekannten Krebsgenen. Überdies sind sie überlebenswichtig für Tumorzellen, wie sich im Zellkulturexperiment herausstellte.

Das auf den Namen „EMOGI“ getaufte Programm kann auch erklären, welche zellulären Zusammenhänge jedes der identifizierten Gene zu einem Krebsgen machen. Dazu kombiniert das Programm zehntausende Datensätze aus Patientenproben. Diese enthalten neben Sequenzdaten mit Mutationen auch Informationen über DNA-Methylierungen, die Aktivität einzelner Gene und Interaktionen von Proteinen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind. Ein Deep-Learning-Algorithmus erkennt in diesen Daten die Muster und molekularen Gesetzmäßigkeiten, die zu Krebs führen. So wurden z. B. Gene identifiziert, deren Sequenz bei Krebs meist unverändert bleibt, die jedoch trotzdem für den Tumor unverzichtbar sind, weil sie beispielsweise die Energiezufuhr regulieren.
In der Klinik helfen diese Daten für Erkrankte die jeweils beste Therapie zu finden – also die wirksamste Behandlung mit den wenigsten Nebenwirkungen. Zudem lässt sich anhand der molekularen Eigenschaften eine Krebserkrankung schon frühzeitig erkennen.

Referenz:
MPIMG Berlin, Helmholtz Zentrum München
Integration of Multi-Omics Data with Graph Convolutional Networks to Identify New Cancer Genes and their Associated Molecular Mechanisms, Nature Mach Intell 2021;

https://www.nature.com/articles/s42256-021-00325-y

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Diagnostik Genetik Gesundheitsökonomie Virologie Wissenschaft

Höhere Sterblichkeit durch B.1.1.7-Variante

Das offizielle britische Beratungsgremium „New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group“ (NERVTAG), das die Regierung mit Analysen unterstützt, fasste Ende vergangener Woche in einer aktuellen Lagebeschreibung auf Basis mehrerer Studien aus England, Wales und Schottland, die Situation so zusammen: In Summe kommt man auf ein um etwa 40 bis 60 Prozent erhöhtes Morbiditäts- (Krankheitslast) und Mortalitätsrisiko bei B.1.1.7-Erregern. Die Ursache ist nicht bekannt. Experten vermuteten aber, dass vor allem durch eine Mutation im Spike-Protein der „britischen Variante“ (Mutation N501Y, eventuell unterstützt durch eine weitere kleine Veränderung in der Virus-Erbsubstanz; die Deletion 69-70) das Eindringen der Viren in Zellen erleichtert wird. Das wiederum könnte die Viruslast erhöhten.

Sogar die Behörde Public Health England, die in früheren Analysen keine erhöhte Gefährlichkeit festgestellt hatte, kommt in ihrer Studie jetzt zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate von 65 Prozent. Die Zahlen differieren von Studie zu Studie, deuten aber offenbar überwiegend in eine Richtung, wie NERVTAG im Original feststellt: „Auf Basis dieser Analysen gibt es eine realistische Wahrscheinlichkeit, dass eine Infektion mit der Virus-Problemvariante B1.1.7 zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu einer Infektion mit ‚Wildtyp‘-SARS-CoV-2-Varianten führt.“ Als Wildtyp wird die ursprüngliche Form des Virus bezeichnet.

Die Ausgangslage bleibt laut den britischen Experten gleich: „Man muss darauf hinweisen, dass das absolute Risiko für einen Todesfall bei einer Infektion trotzdem niedrig bleibt.“ Große Infektionszahlen führen dennoch zu großen Belastungen für das Gesundheitswesen. In Großbritannien zu um 40 Prozent gesteigerte Aufnahmen in Intensivstationen und deutlich mehr Todesfällen.

Referenz:
NERVTAG, Department of Health, UK
APA Science; Corona – Mehr Hinweise auf höhere Mortalität durch B.1.1.7-Variante; 16.2.2021; https://science.apa.at/power-search/10477170829848700326

#corona #sarscov2 #pandemie #mutation #britischevariante #sterblichkeit #erkrankungsszahlen #medizin #medimpressions

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Virologenausblick 2021: Entspannung mit Hindernissen

Auch wenn wir es uns noch so sehnlich herbeiwünschen: ein Ende der Pandemie ist – zumindest unmittelbar – nicht in Sicht. Das Jahr 2021 werden wir in großen Teilen weiterhin im Zeichen des Mundschutzes, der Abstandsregeln und möglicherweise weiteren Lock-Downs verbringen. Ein Ende der Einschränkungen sieht Virologin Sandra Ciesek vom Universitätsklinikum Frankfurt erst im Sommer des kommenden Jahres. Und das auch nur, wenn sich die Mehrheit der Bevölkerung impfen lässt. Mit Blick auf 2021 bleiben für sie auch noch viele wissenschaftliche Fragen ungeklärt: „Dringend geforscht werden muss an den Spätfolgen. Das ist ein großer Komplex, den wir noch zu schlecht erforscht haben“, meint Ciesek. Weitergehen wird auch die Suche nach wirksamen Medikamenten: „Hier ist sicherlich noch viel zu tun“.

Der am New Yorker Mount Sinai Hospital in New York tätige österreichische Virologe Florian Krammer geht davon aus, dass die Impfung als sicher einzuschätzen ist und der Schutz gegen Coronaviren von Dauer sein wird. Dafür gibt es keine gesicherten Daten: „aber von der Antikörperantwort, die man jetzt sieht, und den Daten, die es bis jetzt gibt, nehme ich einmal an, dass der Schutz durch die Impfung schon für einige Jahre hält“, meint er. Zuversichtlich ist er auch dahingehend, dass sich zumindest unser Privatleben schneller normalisieren wird als das öffentliche Leben.

Virologe Christian Drosten von der Berliner Charité sorgt sich in einem Interview mit dem deutschlandfunk um die kürzlich in Großbritannien nachgewiesene neue Variante des Coronavirus: „obwohl endgültige Daten zur Gefährdung durch diese Mutation noch nicht vorliegen und wir zumindest auf weitere Datenanlysen warten müssen um feststellen zu können, ob der Verdacht einer erhöhten Gefährdung durch die neuen Viren überhaupt stimmt.“
Fazit: Es bleibt spannend, und SarsCov-2 wird uns wohl auch im neuen Jahr noch lange und intensiv beschäftigen.

Referenzen:
APA Presseaussendung, 30.12.20; https://science.apa.at/power-search/8609000487743814763; ORF Wien: https://wien.orf.at/stories/3082565/

#corona #2021 #virus #covid19 #impfung #pandemie #mutation #medizin #medimpressions

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Effektive Therapieoption bei Hochrisiko-AML

Wissenschaftler der Philipps-Universität Marburg haben an einer speziellen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) geforscht, die durch eine Mutation im FLT3-Gen charakterisiert ist und bei etwa 25 Prozent aller AML-Patienten auftritt. Trotz intensiver Chemotherapie und Stammzellentransplantation ist die Prognose sehr schlecht, weil Patienten mit dieser Mutation in mehr als 50 Prozent einen Rückfall erleiden, der meistens nicht mehr effektiv therapiebar ist.

Eine neue Behandlungsoption könnte nun aber die Therapiepraxis für diese Hochrisiko-AML-Patientengruppe grundlegend verändern: das Rückfall- und Sterberisiko sank um 75 Prozent, wenn sie mit dem Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden. Dies zeigten die Ergebnisse der Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studie.

In der Studie mit insgesamt 83 Studienteilnehmer erhielten diese nach der Stammzelltransplantation über 24 Monate eine Erhaltungstherapie mit dem Wirkstoff Sorafenib oder einem Placebo und wurden anschließend im Schnitt weitere drei Jahre nachbeobachtet. „Nach diesem langen Studienverlauf können wir ganz klar sagen, dass Sorafenib die Überlebenschancen von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation deutlich steigert“, so Studienautor Burchert.

Inwiefern auch AML-Patienten ohne FLT3-ITD Mutation von einer Sorafenib-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation profitieren, soll Gegenstand einer geplanten klinischen Folgestudie sein.

Referenzen:
Philipps-Universität Marburg, Pressemitteilung
Originalpublikation: Journal of Clinical Oncology 2020, DOI: 10.1200/JCO.19.03345. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.19.03345

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Angriff auf das Wachstum von aggressiven Knochentumoren

Ewing-Sarkome gehören zu den zweithäufigsten bösartigen Knochentumoren bei Kindern und Jugendlichen und führen trotz vorhandener Behandlungsmöglichkeiten bei etwa einem Drittel der Patienten zu Rückfällen mit oft fatalem Ausgang.

Wissenschaftler der LMU München konnten nun zeigen, dass die Überaktivierung eines bestimmten Gens (SOX6) – das an der natürlichen Knochenentwicklung beteiligt ist – zu einem Absterben der Zellen führte und somit das Tumorwachstum vermindert wurde.

Diese Erkenntnisse liefern einen vielversprechenden Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapiemögichkeiten, insbesondere für Ewing-Sarkom-Patienten, die eine hohe SOX6-Expression aufweisen und aufgrund der Aggressivität des Tumors bisher schlechtere Heilungschancen hatten.

Referenzen:
Nature Communications, 15 May 2020
https://doi.org/10.1038/s41467-020-16244-2
Ludwig-Maximilians-Universität München
https://www.uni-muenchen.de/…/20…/gruenewald_elesclomol.html

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Neues Brustkrebsgen bei jungen Frauen entdeckt

Dänische Forscher haben ein neues Kapitel in der Forschung aufgeschlagen und erweitern unser Verständnis der erblichen Gene, die der Entwicklung von Brustkrebs zugrunde liegen, um wichtige Erkenntnisse. Sie haben das RBBP8-Gen lokalisiert und seine Funktionen als einen entscheidenden Faktor für die Entwicklung von Brustkrebs bei sehr jungen Frauen beschrieben.

RBBP8 schützt normalerweise die Zellen vor einer Schädigung des Genoms. In der Studie konnte gezeigt werden, dass eine verminderte RBBP8-Funktion zu Krebs führen kann. Die Mutationen in RBBP8 könnten erklären, warum einige sehr junge Frauen an Brustkrebs erkranken, bei denen keine BRCA1- oder BRCA2-Gen-Mutationen vorliegen.

Weitere Studien sind erforderlich, um das Mutationsrisiko genauer zu erforschen. Die Forscher erhoffen sich, dass diese Studie die Grundlage für die Entdeckung weiterer genetischer Prädispositionen für Brustkrebs bildet und mit langfristigen Studien ein weiterer Beitrag zur Früherkennung, Diagnose und Behandlung von Krebspatienten geleistet werden kann.

Referenzen:
JCI The Journal of Clinical Investigation, May 7, 2020
https://www.jci.org/articles/view/127521
Universität Kopenhagen
https://healthsciences.ku.dk/…/danish-researchers-find-new…/

#genetik #prädisposition #brustkrebs #mammakarzinom #forschung #RBBP8 #genom #mutation #medizin #medizinnews #onkologie#wissenschaft #medimpressions

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