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Diagnostik Epigenetik Hämatologie Onkologie Wissenschaft

Neuer Faktor der Leukämieentstehung identifiziert

Trotz der jüngsten Fortschritte bei den Therapieoptionen ist die Gesamtprognose für die meisten PatientInnen, die an akuter myeloischer Leukämie (AML) erkranken, schlecht. Daher besteht ein dringender Bedarf an einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Leukämie-Entstehung und -Erhaltung, um neuartige Therapien zu entwickeln. WissenschaftlerInnen des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna lieferten nun neue potenzielle Ansatzpunkte zur Behandlung dieser Krebserkrankung.
In ihren Untersuchungen erwies sich das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2) als eines der Proteine, die zur Entstehung von Leukämizellen beitragen.

10 bis 15 % aller an AML erkrankten PatientInnen weisen Mutationen in einem bestimmten Gen (CEBPA-Gen) auf, wovon die häufigsten Veränderungen zu einer verkürzten Isoform (p30) dieses Gens führen. Das Wissenschaftsteam wies nun nach, dass genau diese p30-induzierten Veränderungen an 33 weiteren Genen beeinflussen, die in Folge an der Entstehung von Leukämien mitwirken. Als kritisches Zielgen von p30 identifizierten sie das RNA-bindende Protein MUSASHI-2 (MSI2).

„AML-PatientInnen mit CEBPA-Mutationen exprimierten hohe MSI2-Spiegel, und MSI2 war für das Überleben von murinen (Zellen der Maus) und humanen AML-Zellen mit CEBPA-Mutationen erforderlich“, so Studienerstautorin Elizabeth Heyes vom Institut für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna. Wird das Protein jedoch ausgeschalten (MSI2-Knockdown), verzögert das die Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie. MSI2 könnte daher ein potenzielles neues Behandlungsziel bei PatientInnen mit CEBPA-mutierter AML darstellen.

Referenz:
VetMedUni Wien
Identification of gene targets of mutant C/EBPα reveals a critical role for MSI2 in CEBPA-mutated AML, Leukemia 2021; 
https://www.nature.com/articles/s41375-021-01169-6

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Diagnostik Gastroenterologie Onkologie Wissenschaft

70 Prozent weniger Todesfälle durch Darmkrebsvorsorge

Ein Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs) entwickelt sich meist über viele Jahre hinweg aus Vorstufen, die bei einer Darmspiegelung entdeckt und entfernt werden können. Inzwischen ist seit der Einführung des Koloskopie-Screenings genug Zeit vergangen, um präzise zu analysieren, wie effizient dieses Vorsorge-Angebot Krebsneuerkrankungen und Krebssterblichkeit zurückdrängt.

Dazu werteten Epidemiologen nun die Daten von über 9000 Teilnehmern aus, die zwischen 2000 und 2002 in einer im Saarland durchgeführten Studie rekrutiert worden waren. Die Studienteilnehmer wurden in regelmäßigen Abständen nach ihrem Befinden und ihrem Lebensstil gefragt, ihre Behandlungs- und Krebsregisterdaten wurden erfasst. Nach einer Beobachtungszeit von rund 17 Jahren waren unter den Studienteilnehmern 268 Fälle von Darmkrebs aufgetreten, 98 Teilnehmer waren an Darmkrebs verstorben.

Diejenigen, die eine Vorsorge-Koloskopie wahrgenommen hatten, hatten ein um 60 Prozent niedrigeres Risiko einer Darmkrebsdiagnose als Studienteilnehmer, die das Vorsorge-Angebot nicht genutzt hatten. Das Risiko, an Darmkrebs zu sterben, war in der Screening-Gruppe in den 10 Jahren nach der Koloskopie sogar um 75 Prozent niedriger.

„Die Studie untermauert, welchen Beitrag die Vorsorge-Koloskopie im echten Leben zur Krebsprävention leistet“, so die Forscher. Bisher gab es dazu weltweit nur sehr wenige Studien, die zudem fast ausschließlich aus den USA stammen, wo die Koloskopie bereits früher in größerem Umfang eingesetzt wurde. Allerdings nutzt auch die beste Früherkennungsuntersuchung nur wenig, wenn sie nicht ausreichend wahrgenommen wird, so die Experten weiter.  Noch immer ließen sich die meisten Darmkrebs-Todesfälle durch eine Vorsorgeuntersuchung vermeiden.  

Referenz:
DKFZ
Strong reduction of colorectal cancer incidence and mortality after screening colonoscopy: prospective cohort study from Germany; Am J Gastroenterology 2021; https://journals.lww.com/ajg/Abstract/9000/Strong_Reduction_of_Colorectal_Cancer_Incidence.98954.aspx

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Angiologie Biotechnologie Hämatologie Intensivmedizin Onkologie Wissenschaft

Mikrovehikel die gegen den Strom schwimmen

Winzige Vehikel, so klein, dass sie durch unsere Blutgefäße navigieren können, sollen es Ärzten in Zukunft erlauben, im Körperinnern Biopsien zu nehmen, Stents einzusetzen oder Medikamente präzise an schwer zu erreichende Stellen zu transportieren. Wissenschaftler weltweit erforschen und entwickeln derzeit solche Mikrovehikel. Allerdings war es bisher eine große Herausforderung, Mikrovehikel gegen einen Flüssigkeitsstrom zu bewegen. Forschende der ETH Zürich haben nun Mikrovehikel entwickelt, welche von einem externen Feld angetrieben werden und gegen den Strom schwimmen können.

Sie benutzten magnetische Eisenoxid-Polymer-Kügelchen mit einem Durchmesser von 3 Mikrometern, die sich in einem Magnetfeld zu einem Schwarm mit einem Durchmesser von 15 bis 40 Mikrometern zusammenballen. Um den Kügelchenschwarm in einem Röhrchen, das der Größe von Blutgefäßen entspricht, stromaufwärts zu bewegen, nutzten sie denselben Trick, den auch Bootsfahrer in einem Fluss nutzen: Letztere rudern in Ufernähe stromaufwärts. Dort ist die Fließgeschwindigkeit wegen des Reibungswiderstands des Ufers geringer als in der Flussmitte.

Mithilfe von Ultraschall einer bestimmten Frequenz brachten die Wissenschaftler den Mikrokügelchen-Schwarm zunächst in die Nähe der Röhrchenwand. Anschließend konnten sie den Schwarm mit einem rotierenden Magnetfeld entgegen der Flussrichtung bewegen.

„Weil sowohl Ultraschallwellen als auch Magnetfelder Körpergewebe durchdringen, ist unsere Methode gut geeignet, um Mikrovehikel auch im Körperinnern zu lenken,“ fassen die Studienleiter Daniel Ahmed und Bradley Nelson ihre Ergebnisse zusammen. Neben dem Abbau von verstopften Blutgefäßen könnten die Mikrovehikel dazu verwendet werden, um Krebsmedikamente über die Blutgefäße zu Tumoren zu bringen oder Wirkstoffe ins Hirngewebe transportieren zu können.

Referenz:
ETH Zürich
Bioinspired acousto-magnetic microswarm robots with upstream motility, Nature Machine Intelligence, https://www.nature.com/articles/s42256-020-00275-x

#mikrovehikel #blutbahn #medikamententransport #magnetfeld #therapie #onkologie #angiologie #medizin #medimpressions

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Diagnostik Onkologie Tumorbiologie Wissenschaft

Krebszellen „quetschen“ sich durchs Gewebe

Wissenschaftler konnten in Experimenten erstmals nachweisen, wie sich Zellen verformen, um sich in dichten Tumorgeweben zu bewegen und sich zwischen ihren Nachbarzellen durchzuquetschen. Sie stellten fest, dass bewegliche Zellen gemeinsam das Tumorgewebe verflüssigen.

„Diese ersten Beobachtungen eines Phasenübergangs bei menschlichen Tumoren verändern unsere grundlegenden Konzepte der Tumorprogression und könnten die Krebsdiagnose und -therapie verbessern“, meint Mitautor und Biophysiker Josef Käs, der sich seit Jahren mit den physikalischen Eigenschaften von Krebszellen beschäftigt. Die Forschungen haben gezeigt, dass menschliche Tumoren feste und flüssige Zellcluster enthalten, was einen Durchbruch beim Verständnis der Tumormechanik darstellt. Die Resultate bildeten die Grundlage für das erste Verfahren, mit dem sich metastasierende Krebszellen bereits im Tumor nachweisen lassen.

Die Forscher entwickelten den neuen Ansatz in der Lebendmikroskopie von Tumoren, indem sie menschliche Tumorproben direkt nach der Operation fluoreszent färbten und so Zellbewegungen live beobachten konnten. So fanden sie heraus, dass diese entgegen allen bisherigen Erkenntnissen stattfinden und mit starken Kerndeformationen verbunden sind. Sie beobachteten, wie sich Zellen und ihre Kerne buchstäblich durch das Gewebe quetschen, indem sie sich stark deformieren.

Käs: „Zellen in biologischen Geweben verhalten sich ähnlich wie Menschen in einer Bar. Bei geringen Dichten können sie sich frei bewegen. Wenn es jedoch sehr voll ist, wird jede Bewegung schwierig. Aber selbst in einer überfüllten Bar können Sie sich immer noch durchdrücken, wenn Sie sich seitwärts drehen. Genau diesen Effekt sehen wir in Tumorgeweben.“ Im nächsten Schritt wird untersucht, ob die flüssigen Regionen die   Tumoraggressivität vorhersagen können.

Referenz:
Universität Leipzig; Syracuse University, NY
Cell and Nucleus Shape as an Indicator of Tissue Fluidity in Carcinoma, Physical Review X 2021; https://journals.aps.org/prx/abstract/10.1103/PhysRevX.11.011033

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Gesundheitsökonomie Onkologie Wissenschaft

Vitamin D verringert Krebs-Sterberate

Seit einigen Jahren untersuchen Wissenschaftler den Einfluss einer ausreichenden Versorgung mit Vitamin D auf die Prognose zahlreicher Erkrankungen. Zur Frage, wie sich die Vitamin D-Versorgung auf die Sterberaten an Krebs auswirkt, sind in den vergangenen Jahren gleich drei Metaanalysen großer klinischer Studien erschienen. Die Untersuchungen kamen zu einem übereinstimmenden Ergebnis: Um rund 13 Prozent sinkt bei einer Vitamin D-Supplementierung die Krebssterblichkeit – über alle Krebserkrankungen hinweg. Welche biologischen Mechanismen dem zugrunde liegen könnten, ist noch nicht genau geklärt.

Ein Vitamin D Mangel ist in der älteren Bevölkerung und insbesondere bei Krebspatienten weit verbreitet. Der Epidemiologe Hermann Brenner und Kollegen vom DKFZ errechneten nun, welche Kosten durch eine Vitamin D-Supplementierung der gesamten Bevölkerung Deutschlands ab einem Alter von 50 Jahren entstehen würden. Fazit: bei einer Vitamin D-Supplementierung aller Deutschen über 50 Jahre könnten möglicherweise bis zu 30.000 Krebstodesfälle pro Jahr vermieden und mehr als 300.000 Lebensjahre gewonnen werden – bei gleichzeitiger Kostenersparnis.

„In einigen Ländern werden sogar Nahrungsmittel seit vielen Jahren mit Vitamin D angereichert – etwa in Finnland, wo die Sterberaten an Krebs um rund 20 Prozent niedriger sind als in Deutschland,“ so Brenner: „ganz abgesehen davon, dass sich die Hinweise auf weitere positive Gesundheitseffekte einer ausreichenden Vitamin D-Versorgung verdichten, etwa bei den Sterberaten an Lungenerkrankungen.“

Um den eigenen Vitamin D-Spiegel kostenfrei zu verbessern, wird empfohlen, sich bei Sonnenschein im Freien aufzuhalten, zwei- bis dreimal pro Woche für etwa zwölf Minuten. Gesicht, Hände und Teile von Armen und Beinen sollten für diese Zeitspanne unbedeckt und ohne Sonnenschutz sein.

Referenz:
DKFZ
Pressemeldung DKFZ, 11.2.2021; https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2021/dkfz-pm-21-07-Vitamin-D-Supplementierung-moeglicher-Gewinn-an-Lebensjahren-bei-gleichzeitiger-Kostenersparnis.php

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Biotechnologie Interne Medizin Pneumologie Wissenschaft

Lunge auf Chip

Ein Labor des ARTORG Center for Biomedical Engineering Research der Universität Bern befasst sich seit über zehn Jahren mit der Entwicklung hochspezialisierter In-vitro-Organ-Modellen, den sogenannten Organs-on-Chip. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Modellierung der Lunge und ihrer Erkrankungen. Nach einem ersten erfolgreichen Lunge-auf-Chip-System, das wesentliche Merkmale der Lunge aufweist, wurde nun eine rein biologische Lunge-auf-Chip der nächsten Generation entwickelt.

Pauline Zamprogno hat das neue Modell für ihre Doktorarbeit entwickelt. Die hervorstechendsten Eigenschaften der neuen Version: Das Modell reproduziert eine Ansammlung von Lungenbläschen, die mit je 250 Mikrometer Durchmesser etwa lebensgroß sind. Das System besteht aus einer dünnen, dehnbaren Membran aus Molekülen, die natürlicherweise in der Lunge vorkommen: Kollagen und Elastin. Die Membran ist stabil, kann wochenlang beidseitig kultiviert werden, ist biologisch abbaubar und ihre Elastizität ermöglicht das Simulieren von Atembewegungen durch mechanisches Dehnen der Zellen. Durch ihre Größe und die Ähnlichkeit zu echtem Lungengewebe, eignet sich das Modell nun auch zur Untersuchung verändertet Luft-Blut-Barrieren bei Lungenerkrankungen wie idiopathischer Lungenfibrose (IPF) oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Die Lunge-auf-Chip kann sowohl mit gesunden als auch mit erkrankten Lungenbläschen-Zellen, etwa Krebszellen, besiedelt werden. Damit erhalten Kliniker ein besseres Verständnis der Physiologie der Lunge und ein wirksames Werkzeug zum Screening möglicher neuer Wirkstoffe. So können Therapien identifiziert werden, die bestimmten Patienten am besten helfen können. Ein weiterer Vorteil der neuen Lunge-auf-Chip ist ihr Potenzial, pneumologische Forschung auf Basis von Tierversuchen zu reduzieren.

Referenz:
Universität Bern; Inselspital Bern; HIPS, Saarbrücken
Second-generation lung-on-a-chip with an array of stretchable alveoli made with a biological membrane; Commun Biol 2021; 4:168; https://www.nature.com/articles/s42003-021-01695-0

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Biotechnologie Immunologie Molekulare Medizin Onkologie Wissenschaft

Individuelle Krebstherapien gegen Chemokinrezeptoren

CXCR4 ist ein wichtiger Oberflächenrezeptor auf Immun- und Krebszellen. Wenn dieser Chemokinrezeptor in großer Zahl auf Krebszellen zu finden ist, sorgt er unter anderem dafür, dass diese wandern und Metastasen bilden können. Auch bei jeder Entzündung ist CXCR4 mit von der Partie. Der Entzündungsherd setzt Botenstoffe aus der Klasse der Chemokine frei. Diese sorgen in den Lymphknoten dafür, dass Immunzellen sehr viele CXCR4-Antennen ausbilden, sodass Immunzellen den Entzündungsherd finden und dahin wandern können.

Der molekulare Rezeptor hat in den vergangenen Jahren für eine hitzige Debatte unter Experten gesorgt, weil sein Beziehungsstatus Rätsel aufgab. Tritt er als Single auf oder doch als Paar? Die Antwort liefern Untersuchungen des Forscherteams um Ali Isbilir des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin. Der Rezeptor liebt es nämlich unverbindlich: er liegt mal als Single (Monomer), mal als Paar (Dimer) vor.

Wichtig ist diese Erkenntnis nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die Pharmabranche. So konnten die Forscher zeigen, dass bestimmte Arzneien, die als CXCR4-Blocker wirken, eine Paarbildung unterdrücken können. Man nimmt an, dass die CXCR4-Paare schlecht für die Gesundheit sind. Dank einer neu entwickelten Fluoreszenzmethode können nun lebende Krebszellen direkt untersucht werden, so dass CXCR4-Blocker für Paare und Singles eingesetzt und geprüft werden kann, welche wirksamer gegen Tumore sind. So könnten etwa spezifischere Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen entwickelt und Krebstherapien individuell und so wirksam als möglich zusammengestellt werden.

Referenz:
MDC Berlin; Helmholtz Gemeinschaft

Advanced fluorescence microscopy reveals disruption of dynamic CXCR4 dimerization by subpocket-specific inverse agonists, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/117/46/29144
Determination of G-protein-coupled receptor oligomerization by molecular brightness analyses in single cells; Nature Protocols 2021, https://www.nature.com/articles/s41596-020-00458-1

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Epigenetik Hämatologie Onkologie Wissenschaft

Entstehung der chronisch lymphatischen Leukämie

Chronische Leukämien beginnen häufig schleichend. Erst nach und nach breiten sich weiße Blutzellen oder ihre Vorläufer unkontrolliert im Knochenmark aus, beeinträchtigen dort die normale Blutbildung und wandern in Milz, Leber und andere Organe ein.

Vom häufigsten Typ Blutkrebs bei Erwachsenen, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), ist die Vorstufe bekannt: die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL). Fast jeder Fall einer CLL-Leukämie geht auf eine solche Lymphozytose zurück. Umgekehrt bekommen jedoch pro Jahr nur ein bis zwei Prozent der Lymphozytose-Patienten auch eine Leukämie.

Der Frage, wie beide Erkrankungen zusammenhängen, ging nun ein internationales Forscherteam anhand der Daten von 23 Patienten mit Lymphozytose nach, von denen fünf später eine Leukämie entwickelten. Das Ergebnis legt nahe, dass eine für Krebs charakteristische chemische Signatur der DNA schon in den frühesten Stadien der Lymphozytose vorhanden ist. Die typischen Veränderungen (Änderungen des Methylierungsmusters) am Erbgut bleiben über den gesamten Zeitraum stabil und sogar nach einer erfolgreichen Krebstherapie weiter bestehen. Es scheint, als würden die Weichen für die Krebserkrankung bereits äußerst früh gestellt werden und die charakteristischen chemischen Veränderungen an der DNA könnten also eine Voraussetzung und Treiber für die Entstehung der Krebserkrankung sein“, spekulieren die Forscher.

Für die Therapie hat dies keine unmittelbaren Konsequenzen. Es wird auch weiterhin keinen Grund geben, eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose mit klassischen Therapien zu behandeln“, so die Forscher: „die Therapie bringt in diesem Stadium mehr Gefahren mit sich als die Erkrankung selbst. Allerdings könnten diese Erkenntnisse einmal in neuartige Therapien einfließen.“

Referenzen:
Max Planck Institut, Berlin; Dana Farber Cancer Institute, Boston
Pre-neoplastic alterations define CLL DNA methylome and persist through disease progression and therapy; Blood Cancer Discovery 2021; https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/2/1/54

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Neuer Ansatz zur Therapie von Dickdarmkrebs

Die Entstehung der Krebserkrankung ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren, stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang. Martin Pichler von der MedUni Graz untersuchte insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der Erbinformation DNA, der nicht-codierend ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält. Diese sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen.

Gemeinsam mit internationalen Kollegen hat er in Dickdarmkrebszellen eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. Diese nach dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf. Das Forscherteam hat nun in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.

„Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasst Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Die Behandlung im Mausmodell zeigt keine Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen nun Medikamente gegen Dickdarmkarzinome und weitere Krebserkrankungen entwickelt werden.

Referenzen:
MedUni Graz; MD Anderson Cancer Center, Texas; Kyungpook National University, South Korea
Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer, Gut l69:10; https://gut.bmj.com/content/69/10/1818

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Mit Angelhaken durch die Blutbahn

Wie sich besonders verwinkelte und kleine Blutgefäße erreichen lassen, hat ein Team der Eidgenössischen Technischen Hochschule Lausanne (EPFL) herausgefunden. Um sich Zugang zu hauchdünnen Venen und Arterien zu verschaffen, wurde bisher ein Führungsdraht, mit dem sich Katheter an die gewünschte Stelle schieben lassen, verwendet.

Damit bleiben aber große Teile des Gehirns unzugänglich, weil die vorhandenen Geräte unhandlich sind und die Erforschung des winzigen, komplizierten zerebralen Gefäßsystems ohne Gewebeschädigung extrem schwierig ist.

Deshalb wurden nun weniger als hundert Mikrometer kleine Geräte entwickelt, die auch die feinsten und besonders verzweigten Blutgefäße erreichen. Die Instrumente bestehen aus einer magnetischen Spitze und einem flexiblen Körper aus biokompatiblen Kunststoffen. Sie funktionieren ähnlich wie ein Angelhaken im Wasser: Der Blutfluss zieht das an einem Ende festgehaltene Gerät zu den winzigsten Gefäßen im Körper. Trifft es auf eine Verzweigung, lässt es sich mittels magnetischer Computersteuerung in die gewünschte Position drehen. So wandert es entlang der Kapillaren weiter ohne Schäden an den Gefäßwänden zu verursachen. Die Machbarkeit wurde in Laborexperimenten sowie im Gefäßsystem eines Kaninchenohrs demonstriert.

In einem nächsten Schritt möchten die Forscher das System in weiteren Tierversuchen testen. Sie hoffen, dass ihre Entwicklung es einmal erlauben wird, tiefsitzende Tumore im Gehirn zu behandeln.

Referenz:
EPFL
Pressemeldung Science APA; https://science.apa.at/power-search/7166836274369196198,
Originalpublikation: Flow driven robotic navigation of microengineered endovascular probes, Nature Communications 2020, https://www.nature.com/articles/s41467-020-20195-z

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