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Covid-19: Warum Remdesivir nur beschränkt wirkt

Remdesivir ist das erste Medikament gegen Covid-19, das unter Auflagen in Europa zugelassen wurde. Der Wirkstoff soll die rasante Vermehrung des SARS-CoV-2-Erregers in menschlichen Zellen unterdrücken, indem er die virale Kopiermaschine, RNA-Polymerase genannt, stoppt. Forschende haben nun aufgeklärt, wie Remdesivir die virale Polymerase während des Kopierens stört, sie aber nicht vollständig hemmt.

„Nach komplizierten Untersuchungen kommen wir zu einem einfachen Schluss“, sagt Patrick Cramer vom Max-Planck-Institut Göttingen: „Remdesivir behindert zwar die Polymerase in ihrer Arbeit, aber erst mit einiger Verzögerung – und das Medikament stoppt das Enzym nicht komplett.“

„Remdesivir ähnelt in seiner Struktur RNA-Bausteinen“, erklärt Claudia Höbartner von der Universität Würzburg: „Die Polymerase lässt sich davon in die Irre führen und baut die Substanz in die wachsende RNA-Kette ein.“ Der Kopiervorgang pausiert danach genau dann, wenn sich die RNA-Kette nach Einbau von Remdesivir um drei weitere RNA-Bausteine verlängert hat. Einen vierten Baustein lässt die Polymerase nicht mehr zu. Allerdings, und das ist das Problem, blockiert Remdesivir die RNA-Produktion nicht komplett. Oft arbeitet die Polymerase nach einer Fehlerkorrektur auch weiter.“

Nachdem jetzt herausgefunden wurde, wie Remdesivir die Corona-Polymerase hemmt, wird daran gearbeitet, die Substanz und ihre Wirkung zu verbessern. „Darüber hinaus wollen wir nach neuen Substanzen fahnden, die die virale Kopiermaschine stoppen“, so Cramer: „Die jetzt angelaufenen Impfungen sind essenziell, um die Pandemie unter Kontrolle zu bringen. Aber wir müssen weiterhin auch wirksame Medikamente entwickeln, die im Fall von Infektionen den Krankheitsverlauf von Covid-19 mildern.“


Referenzen:
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen; Universität Würzburg
Mechanism of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by remdesivir, Nature Comm 12, 279 (2021), https://www.nature.com/articles/s41467-020-20542-0

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Infektiologie Intensivmedizin Wissenschaft

Covid-19: Vorhersagemodell könnte Gesundheitssystem entlasten

Anhand eines mathematischen Modells können nun Patienten, denen ein günstiger COVID-19-Krankheitsverlauf bevorsteht, zuverlässig identifiziert werden. Diese Patienten könnten damit früher als bisher üblich aus den Spitälern entlassen werden, wodurch das Gesundheitssystem – bis zum Erreichen einer ausreichenden Durchimpfungsrate – entlastet werden könnte.

Das Besondere dieses Modells ist, dass es ausschließlich auf ohnehin in der klinischen Routine erhobenen Parametern beruht. Spitalsärzte können ab sofort die bei ihren Patienten erhobenen Parameterwerte in einen frei verfügbaren Online-Rechner eingeben und haben damit ein Werkzeug an der Hand, das ihre Entscheidung über den Zeitpunkt einer möglichen Entlassung wesentlich unterstützt. Das dem Tool zugrundeliegende mathematische Modell wurde von Stefan Heber, MedUni Wien, entwickelt und beruht auf wiederholten Messungen des Entzündungsmarkers C-reaktives Protein, dem Nierenfunktionsmarker Kreatinin sowie der Anzahl der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut.

Aus Ableitungen der Verläufe dieser Parameter innerhalb der ersten vier Krankenhausaufenthaltstage kann zusammen mit zusätzlichen Parametern wie etwa das Alter der Patienten sowie der Information zur Körpertemperatur bei Spitalsaufnahme mit hoher Treffsicherheit ein günstiger Krankheitsverlauf vorhergesagt werden, unabhängig davon, wie lange die Symptome vor Aufnahme ins Spital schon angedauert haben.

Für die Entwicklung des ACCP-Tools wurden die Daten von 441 Patienten aus drei verschiedenen Zentren herangezogen und das entwickelte Modell anschließend anhand der Daten von 553 Patienten von drei weiteren unabhängigen Kohorten validiert.

Referenzen:
MedUni Wien; MedUni Innsbruck; Johannes Kepler Universität Linz; Karolinska Institut, Stockholm
Development and external validation of a logistic regression derived formula based on repeated routine hematological measurements predicting survival of hospitalized Covid-19 patients; Preprint:  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.20.20248563v1

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Interne Medizin Wissenschaft

Covid-19: ACE-Hemmer reduzieren Risiko bei Bluthochdruck

Neue Erkenntnisse bei der Frage, warum Patienten mit Bluthochdruck häufig schwer an COVID-19 erkranken: Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Patienten bereits eine Voraktivierung ihrer Immunzellen zeigen. Bei einer COVID-19 Erkrankung führt diese bereits laufende chronische Infektionsreaktion der Zellen dann mutmaßlich zu einer überschießenden Reaktion des Immunsystems und begünstigt so die besonders schweren Krankheitsverläufe.

Im Fall einer SARS-CoV-2-Infektion kann dies fatale Folgen haben. Wenn das Immunsystem bereits dauerhaft aktiviert ist, kann das bei einer akuten Entzündung dazu führen, dass der Körper nicht mehr normal darauf reagieren kann“, erklärt Maria Theresa Völker, Charité Berlin: „Diese sehr leichte Entzündung ist allerdings nicht in einer normalen Blutuntersuchung zu erkennen, sondern kann nur bei der genauen Analyse einzelner Zellen sichtbar gemacht werden.“

Jedoch: Das Risiko, an einem schweren Lungenversagen durch COVID-19 zu erkranken, kann durch die Einnahme verschiedener blutdrucksenkender Medikamente wie ACE-Hemmern (Angiotensin Converting Enzym-Hemmer) oder sogenannten Angiotensin-II-Rezeptor-1-Blocker (AT1) reduziert werden. Allerdings war das Ausmaß der Reduktion unterschiedlich, zeigt ein Vergleich von Covid-Patienten, die aufgrund ihres Bluthochdrucks Medikamente einnahmen. Während durch AT1-Antagonisten nur eine leichte Reduktion des Risikos für schwere COVID-19 beobachtet wurde, konnte durch die Einnahme von ACE-Inhibitoren das Risiko nahezu komplett aufgehoben werden. Intensivmediziner Sven Laudi, Uniklinik Leipzig betont, dass es sich bei der Arbeit um eine Grundlagenstudie handelt: „Eine Therapieempfehlung für Patienten mit COVID-19 darf man daraus keinesfalls ableiten, hier müssen große klinische Studien folgen.“

Referenzen:
Universitätsklinikum Leipzig, DKFZ Heidelberg, Charité Berlin

Hypertension delays viral clearance and exacerbates airway hyperinflammation in patients with COVID-19; Nature 2020; https://www.nature.com/articles/s41587-020-00796-1

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Infektiologie Virologie Wissenschaft

Virologenausblick 2021: Entspannung mit Hindernissen

Auch wenn wir es uns noch so sehnlich herbeiwünschen: ein Ende der Pandemie ist – zumindest unmittelbar – nicht in Sicht. Das Jahr 2021 werden wir in großen Teilen weiterhin im Zeichen des Mundschutzes, der Abstandsregeln und möglicherweise weiteren Lock-Downs verbringen. Ein Ende der Einschränkungen sieht Virologin Sandra Ciesek vom Universitätsklinikum Frankfurt erst im Sommer des kommenden Jahres. Und das auch nur, wenn sich die Mehrheit der Bevölkerung impfen lässt. Mit Blick auf 2021 bleiben für sie auch noch viele wissenschaftliche Fragen ungeklärt: „Dringend geforscht werden muss an den Spätfolgen. Das ist ein großer Komplex, den wir noch zu schlecht erforscht haben“, meint Ciesek. Weitergehen wird auch die Suche nach wirksamen Medikamenten: „Hier ist sicherlich noch viel zu tun“.

Der am New Yorker Mount Sinai Hospital in New York tätige österreichische Virologe Florian Krammer geht davon aus, dass die Impfung als sicher einzuschätzen ist und der Schutz gegen Coronaviren von Dauer sein wird. Dafür gibt es keine gesicherten Daten: „aber von der Antikörperantwort, die man jetzt sieht, und den Daten, die es bis jetzt gibt, nehme ich einmal an, dass der Schutz durch die Impfung schon für einige Jahre hält“, meint er. Zuversichtlich ist er auch dahingehend, dass sich zumindest unser Privatleben schneller normalisieren wird als das öffentliche Leben.

Virologe Christian Drosten von der Berliner Charité sorgt sich in einem Interview mit dem deutschlandfunk um die kürzlich in Großbritannien nachgewiesene neue Variante des Coronavirus: „obwohl endgültige Daten zur Gefährdung durch diese Mutation noch nicht vorliegen und wir zumindest auf weitere Datenanlysen warten müssen um feststellen zu können, ob der Verdacht einer erhöhten Gefährdung durch die neuen Viren überhaupt stimmt.“
Fazit: Es bleibt spannend, und SarsCov-2 wird uns wohl auch im neuen Jahr noch lange und intensiv beschäftigen.

Referenzen:
APA Presseaussendung, 30.12.20; https://science.apa.at/power-search/8609000487743814763; ORF Wien: https://wien.orf.at/stories/3082565/

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Coronatest: Wären Selbstabstriche zuverlässig?

Unter bestimmten Bedingungen kann für einen Antigen-Schnelltest ein Nasen-Selbstabstrich eine verlässliche Alternative zu einem professionellen Abstrich aus dem Nasen-Rachen-Raum sein. Antigen-Schnelltests sind zwar weniger genau als PCR-Tests, könnten aber einen wichtigen ergänzenden Beitrag zur Eindämmung der Pandemie leisten, so eine deutsche Studie.

In dieser erhielten Personen mit SARS-CoV-2-typischen Symptomen vom medizinischen Personal Instruktionen für einen Selbstabstrich. Danach sollten die Studienteilnehmenden einen Tupfer in 2 bis 3 Zentimeter Tiefe für 15 Sekunden in kreisenden Bewegungen an den Innenwänden ihrer Nase entlangführen. Anschließend entnahm medizinisches Personal von den Erkrankten einen tiefen Nasenabstrich (nasopharyngeal). Beide Proben wurden vor Ort auf einen Antigen-Schnelltest aufgetragen und die Ergebnisse miteinander verglichen. Zusätzlich nahm das Personal einen kombinierten Abstrich aus dem Mund- und Nasen-Rachen-Raum, um per PCR eine Referenz-Diagnose auf SARS-CoV-2-Infektion stellen zu können.

39 der 289 Studienteilnehmer erwiesen sich auf Basis der PCR-Testung als infiziert mit SARS-CoV-2. Bei 31 von ihnen (knapp 80 Prozent) schlug auch der Antigen-Schnelltest an, wenn die Probe professionell tief aus der Nase entnommen wurde. Der Selbstabstrich aus der vorderen Nase lieferte bei 29 von den Infizierten (rund 74 Prozent) das korrekte Ergebnis. „Die Studie zeigt, dass die Selbstabstriche für den untersuchten Antigentest nicht schlechter als professionelle Abstriche aus dem Nasen-Rachen-Raum sind“, erklärt Claudia Denkinger, Uniklinik Heidelberg: „Festere Tupfer, die sich besser für den Abstrich im Nasenvorhof eignen, könnten die Genauigkeit des Tests noch erhöhen.“

Referenzen:
Charité Berlin, Universitätsklinikum Heidelberg
Head-to-head comparison of SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid test with self-collected anterior nasal swab versus professional-collected nasopharyngeal swab. Eur Respir J 2020, https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/11/26/13993003.03961-2020

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Psychologie

Covid-19: Jeder für sich hilft auch!

Eine deutsche Untersuchung zur Corona-Pandemie offenbart: Menschen kümmern sich zunächst um die eigene Sicherheit, bevor sie andere schützen. „Überraschend für uns war, dass sogar für prosoziale Menschen, also Menschen die gern mit anderen kooperieren und versuchen eine faire Lösung zu finden, der Schutz anderer Personen zweitrangig ist“, so Erstautor Johannes Leder, Universität Bamberg.

„Menschen sind motiviert, Maßnahmen umzusetzen, die vor allem sie selbst schützen und wenig aufwendig sind, zum Beispiel, Hände zu waschen“, fasst Leder zusammen. Aus diesem Ergebnis leitet er ab: „Personen, die in der Politik, der Forschung und im Gesundheitswesen tätig sind, sollten in Interviews daher den Selbstschutz-Aspekt stärker betonen. Dann würden vermutlich mehr Menschen die Maßnahmen umsetzen. Im Endeffekt ist damit allen geholfen. 

Durchgeführt wurden zwei Online-Befragungen: eine mit 419 Personen fand im März während des Lockdowns statt, die zweite mit 253 Personen nach dem Lockdown im Mai und Juni 2020. Insgesamt beobachtete das Forschungsteam, dass die Schutzmaßnahmen zu Beginn des Lockdowns häufig als wirksam wahrgenommen und genützt wurden. Danach wurden etwa die Gesichtsmasken nur mehr genutzt, weil sie verfügbar waren und wenn sie als wirksam eingestuft  wurden. Der zu Beginn glimpfliche Verlauf der Pandemie hat auch dazu geführt, dass Social Distancing nicht mehr eingehalten wurde. Weiters zeigte sich, dass persönliche Erfahrungen den Umgang mit der Pandemie stark beeinflussten. Wer eine Person kannte, die an der Krankheit gestorben war, schützte sich und andere häufiger. Insofern ist es in der öffentlichen Kommunikation auch wichtig, über Schicksale von Betroffenen zu informieren, meinen die Autoren.

Referenzen:Universität Bamberg
Social value orientation, subjective effectiveness, perceived cost, and the use of protective measures during the COVID-19 pandemic in Germany. Comprehensive Results in Social Psychology; https://doi.org/10.1080/23743603.2020.1828850

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Immunologie Infektiologie Virologie Wissenschaft

Corona: Viren nutzen mehrere Türöffner

Damit ein Virus in die Zellen von Organen eindringen kann, bedarf es bestimmter Andockstellen auf der Oberfläche der Zellen – sogenannter Rezeptoren. SARS-CoV und SARS-CoV-2 nutzen beide den Rezeptor ACE2, lösen aber unterschiedliche Krankheiten aus. Um zu verstehen, warum die beiden verwandten Viren unterschiedliche Zelltypen infizieren, warfen Forscher einen Blick auf sogenannte virale „Spike-Proteine“, mithilfe derer das Virus an die ACE2-Rezeptoren der Zellen bindet und in sie eindringen kann.

Sie fanden heraus, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein sich von seinem älteren Verwandten durch die Einfügung einer Furin-Spaltstelle unterscheidet. Solche furingespaltenen Substrate weisen ein charakteristisches Muster auf, von dem bekannt ist, dass es an Rezeptoren bindet, die an der Zelloberfläche vorkommen – sogenannte Neuropiline. Da Neuropilin-1 in den Schleimhäuten der Atemwege und der Nase zu finden ist, könnte diese Erkenntnis für das Verständnis der Ausbreitung von SARS-CoV-2 wichtig sein.

Durch eine spezifische Blockierung von Neuropilin-1 mit Antikörpern, konnte die Infektion nämlich unterdrückt werden. „Wenn man sich ACE2 als Eintrittstür in die Zelle vorstellt, dann könnte Neuropilin-1 einer der Faktoren sein, der das Virus zur Tür lenkt. ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht leicht, Türen zum Eindringen zu finden. Andere Faktoren wie Neuropilin-1 scheinen notwendig zu sein, um dem Virus zu helfen“, erklärt Michael Simons von der Technischen Universität München. Nichtsdestotrotz könnte die Blockierung von Neuropilin-1 einen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung von Covid-19 darstellen.

Referenzen:
TUM Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen – DZNE, Universitätsmedizin Göttingen – UMG, Universität Helsinki
Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity, L.; Science (20. 10. 2020), https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abd2985

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