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Gen-Editierung senkt Cholesterinwerte dauerhaft

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte zeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte, die zu den größten Risikofaktoren von Herz-, Kreislauferkrankungen zählen, mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt.

Die verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül einen einzelnen „Buchstaben“ eines Gens auswechseln. Ein Adenin (A) wird so zum Beispiel zu einem Guanin (G).
Um das Werkzeug kontrolliert in die Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editoren kodiert.
Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden zwei Tierarten intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. Bei Mäusen konnten so bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene dauerhaft verändert werden, bei Makaken rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Mit dieser präzisen und effizienten Methode eröffnen sich neue Therapieperspektiven für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten. Da etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht werden, könnten sich künftig auch Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus auf diesem Weg behandeln lassen.

Referenz:
Universität Zürich
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels, Nature Biotech 2021; https://www.nature.com/articles/s41587-021-00933-4

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Deep Learning identifiziert 165 neue Krebsgene

Wenn Krebszellen außer Kontrolle geraten, sind in aller Regel DNA-Veränderungen in Krebsgenen daran schuld. Doch einige Krebsarten entstehen bereits bei nur sehr wenigen mutierten Genen. In diesen Fällen führen andere, wenig verstandene Ursachen zur Erkrankung.

Ein Forschungsteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und das Institut für Computational Biology des Helmholtz Zentrums München hat nun einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit Hilfe von maschinellem Lernen 165 zuvor unbekannte Krebsgene identifizierte. Von diesen Genen sind längst nicht alle mutiert – die neu entdeckten Gene stehen jedoch alle in engem Austausch mit bereits bekannten Krebsgenen. Überdies sind sie überlebenswichtig für Tumorzellen, wie sich im Zellkulturexperiment herausstellte.

Das auf den Namen „EMOGI“ getaufte Programm kann auch erklären, welche zellulären Zusammenhänge jedes der identifizierten Gene zu einem Krebsgen machen. Dazu kombiniert das Programm zehntausende Datensätze aus Patientenproben. Diese enthalten neben Sequenzdaten mit Mutationen auch Informationen über DNA-Methylierungen, die Aktivität einzelner Gene und Interaktionen von Proteinen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind. Ein Deep-Learning-Algorithmus erkennt in diesen Daten die Muster und molekularen Gesetzmäßigkeiten, die zu Krebs führen. So wurden z. B. Gene identifiziert, deren Sequenz bei Krebs meist unverändert bleibt, die jedoch trotzdem für den Tumor unverzichtbar sind, weil sie beispielsweise die Energiezufuhr regulieren.
In der Klinik helfen diese Daten für Erkrankte die jeweils beste Therapie zu finden – also die wirksamste Behandlung mit den wenigsten Nebenwirkungen. Zudem lässt sich anhand der molekularen Eigenschaften eine Krebserkrankung schon frühzeitig erkennen.

Referenz:
MPIMG Berlin, Helmholtz Zentrum München
Integration of Multi-Omics Data with Graph Convolutional Networks to Identify New Cancer Genes and their Associated Molecular Mechanisms, Nature Mach Intell 2021;

https://www.nature.com/articles/s42256-021-00325-y

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Mit zwei Virusarten gegen Tumore

Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung der Universität Basel hat eine vielversprechende Strategie für therapeutische Krebsimpfungen entwickelt. Der Ansatz das Immunsystem als Verbündeten einzusetzen, ist nicht neu. Im Prinzip werden Bestandteile des Tumors als Erkennungsmerkmal für das Immunsystem eingesetzt. Patienten erhalten diese in Form einer Impfung. Als Vehikel für Tumormoleküle dienen unschädlich gemachte Viren, die auch für eine starke Tumorantwort sorgen. Allerdings scheiterten bisher viele Versuche für eine solche Krebstherapie an einer zu wenig effizienten Immunantwort.

Eine Hürde besteht darin, dass der Tumor aus körpereigenen Zellen besteht und das Immunsystem Sicherheitsvorkehrungen trifft, um diese nicht anzugreifen. Zudem richten sich die Immunzellen oft mehr gegen das körperfremde Virusvehikel als gegen seine „Tumorfracht“.

Die Forschungsgruppe um Daniel Pinschewer, Universität Basel, hat bereits in früheren Studien entdeckt, dass sich Viren aus der Familie der Arenaviren gut eignen, um eine starke Immunantwort auszulösen. Nun berichten sie, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Arenaviren im Tierversuch vielversprechende Resultate liefern. Pinschewer: „Indem wir (für die Impfung) nacheinander zwei verschiedene Viren verwenden, fokussieren wir die ausgelöste Immunantwort auf das, worauf es ankommt, nämlich das Tumormolekül.“
Bei etwa 20 bis 40 Prozent der Tiere – je nach Art ihrer Krebserkrankung – verschwand der Tumor, während sich bei weiteren das Tumorwachstum zumindest temporär verlangsamte.
Über die Wirksamkeit dieser neuen Therapieform beim Menschen gibt es noch keine Erkenntnisse. Laufende Studien mit einer Krebstherapie, die auf nur einem einzelnen Arenavirus basiert, weisen aber bereits erste ermutigende Ergebnisse aus.

Referenz:
Universität Basel
Heterologous arenavirus vector prime-boost overrules self-tolerance for efficient tumor-specific CD8 T cell attack; Cell Reports Medicine 2021, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00020-3

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Individuelle Krebstherapien gegen Chemokinrezeptoren

CXCR4 ist ein wichtiger Oberflächenrezeptor auf Immun- und Krebszellen. Wenn dieser Chemokinrezeptor in großer Zahl auf Krebszellen zu finden ist, sorgt er unter anderem dafür, dass diese wandern und Metastasen bilden können. Auch bei jeder Entzündung ist CXCR4 mit von der Partie. Der Entzündungsherd setzt Botenstoffe aus der Klasse der Chemokine frei. Diese sorgen in den Lymphknoten dafür, dass Immunzellen sehr viele CXCR4-Antennen ausbilden, sodass Immunzellen den Entzündungsherd finden und dahin wandern können.

Der molekulare Rezeptor hat in den vergangenen Jahren für eine hitzige Debatte unter Experten gesorgt, weil sein Beziehungsstatus Rätsel aufgab. Tritt er als Single auf oder doch als Paar? Die Antwort liefern Untersuchungen des Forscherteams um Ali Isbilir des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin. Der Rezeptor liebt es nämlich unverbindlich: er liegt mal als Single (Monomer), mal als Paar (Dimer) vor.

Wichtig ist diese Erkenntnis nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die Pharmabranche. So konnten die Forscher zeigen, dass bestimmte Arzneien, die als CXCR4-Blocker wirken, eine Paarbildung unterdrücken können. Man nimmt an, dass die CXCR4-Paare schlecht für die Gesundheit sind. Dank einer neu entwickelten Fluoreszenzmethode können nun lebende Krebszellen direkt untersucht werden, so dass CXCR4-Blocker für Paare und Singles eingesetzt und geprüft werden kann, welche wirksamer gegen Tumore sind. So könnten etwa spezifischere Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen entwickelt und Krebstherapien individuell und so wirksam als möglich zusammengestellt werden.

Referenz:
MDC Berlin; Helmholtz Gemeinschaft

Advanced fluorescence microscopy reveals disruption of dynamic CXCR4 dimerization by subpocket-specific inverse agonists, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/117/46/29144
Determination of G-protein-coupled receptor oligomerization by molecular brightness analyses in single cells; Nature Protocols 2021, https://www.nature.com/articles/s41596-020-00458-1

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