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Dermatologie Onkologie Wissenschaft

Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

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Allgemeinmedizin Infektiologie Pneumologie Wissenschaft

Tuberkulose: Wann ist eine Behandlung zu Ende?

Die Behandlung der Tuberkulose (TB) ist lang, belastend und teuer. Insbesondere das Auftreten von resistenten Tuberkulosebakterien erfordert einen langen Atem: Die WHO empfiehlt in diesen Fällen meist pauschal eine Therapiedauer von mindestens 18 Monaten, da es keine zuverlässigen Biomarker für einen vorzeitigen Stopp gibt. PatientInnen bei denen die Standardtherapie anschlägt, können unter Umständen aber nach sechs Monaten austherapiert sein. Wann sollte die mitunter nebenwirkungsreiche und belastende Therapie also ausgesetzt werden? Vor dieser Frage stehen MedizinerInnen immer wieder aufs Neue, denn der fehlende Nachweis des Tuberkuloseerregers Mycobacterium tuberculosis ist keine Gewähr für eine dauerhafte Heilung der Lungeninfektion.

Gemeinsam mit internationalen Tuberkulosezentren konnten deutsche Forschende nun nach sechs Jahren Forschungsarbeit und anhand von Patientenkohorten ein Modell für das Therapieende entwickeln, das auf einer RNA-Bestimmung im Blut beruht. Es konnten aus vielen Tausend Genen 22 identifiziert werden, deren Aktivität mit dem Krankheitsverlauf korreliert. Dieser Biomarker könnte eine klare Auskunft darüber geben, ob der Patient geheilt ist und eine Behandlung gefahrlos verkürzt werden kann.

Für die Identifizierung dieses individuellen Biomarkers haben die WissenschaftlerInnen fünf unterschiedliche Patientenkohorten aufgebaut. Dabei handelte es sich in allen Fällen um Erwachsene, die an Lungentuberkulose erkrankt waren, zum Teil an nicht-resistenten, z. T. an resistenten Formen. Im nächsten Schritt soll der Biomarker nun in der klinischen Routine eingesetzt und weiterhin getestet werden.

Referenz:
Research Center Borstel; Universität Lübeck, Karolinska Institut, Stockholm, Max Planck Institut Berlin, München; Kepler Universität, Linz
Prediction of anti-tuberculosis treatment duration based on a 22-gene transcriptomic model,
European Respiratory Journal 2021; https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/01/28/13993003.03492-2020.long

#tuberkulose #biomarker #therapieende #resistenz #rna #mycobacterium tuberculosis #lunge #medizin #medimpressions

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Biotechnologie Diagnostik Genetik Infektiologie Wissenschaft

Modell zur Vorhersage der Antibiotikaresistenz entwickelt

Antibiotikaresistente Bakterien gefährden die Antibiotikabehandlung von Millionen von Menschen weltweit und verursachen Hundertausende Todesfälle. Das Wissen um die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen könnte helfen, optimale Behandlungsprotokolle, Angriffspunkte für Medikamente und neue Antibiotika-Kandidaten zu identifizieren. Eben das ist WissenschaftlerInnen nun gelungen. Sie haben ein Modell entwickelt, das Wachstumsraten und Resistenzentwicklung gängiger Bakterienmutanten bei unterschiedlichen Medikamentendosierungen vorhersagt.

Bakterien verändern ihr Genom, wenn sie Medikamenten ausgesetzt werden. Die mutierten Zellen wachsen in Gegenwart von Antibiotika stärker, in einer medikamentenfreien Umgebung ist das Wachstum geringer. Die Zellen müssen die Entscheidung über Resistenz jedoch optimieren. Das neue Modell beschreibt diesen Prozess. Erstautorin Fernanda Pinheiro, Uni Köln, vergleicht dies mit einem Unternehmer, der Häuser baut und verkauft: „Die Häuser wurden mit einem festen Budget gebaut. Je nach Standort muss man mehr oder weniger in den Schutz vor Kälte investieren und dafür Abstriche beim Design machen. Ein hässliches Haus verkauft sich aber schlecht. In ähnlicher Weise entscheidet die Evolution der Bakterien darüber, wieviel Proteine in die Antibiotikaresistenz investiert werden.“

Dabei haben Bakterien mehrere Optionen. Welche sie wählen, kann das Modell erfolgreich voraussagen. Pinheiro: „Um das Haus warm zu halten, kann man zum Beispiel in dicke Fenster oder in die Heiztechnik investieren. Was besser ist, entscheidet sich aus dem Ganzen, denn im Bakterium stehen die verschiedenen Zellteile in Abhängigkeiten. Mutationen verändern diese Teile und hinterlassen Spuren im Wachstumsmuster die genutzt werden können, um etwas über den Evolutionsprozess zu lernen und letztendlich die Evolution vorherzusagen.“

Referenz:
Universität Köln, Universität Uppsala
Metabolic fitness landscapes predict the evolution of antibiotic resistance, Nature 2021; https://www.nature.com/articles/s41559-021-01397-0

#resistenzentwicklung #antibiotika #bakterien #evolution #wachstumsmuster #vorhersage #medizin #medimpressions

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Genetik Immunologie Infektiologie Wissenschaft

Bakterien können sich bei einem Antibiotikaangriff schlafend stellen

Resistente Bakterien entziehen sich der Wirkung von Antibiotika, indem sie unempfindlich werden, z. B., indem sie Antibiotika abbauen. Es gibt aber noch eine andere Überlebensstrategie für Bakterien: Sie versetzen sich in einen schlafähnlichen Zustand, um eine Behandlung mit Antibiotika auszuhalten – sie werden persistent. Nach Abschluss der Therapie erwachen sie zu neuem Leben.

Ein Schweizer Forschungsteam isolierte die Bakterienart Staphylococcus aureus eines infizierten Patienten und wies nach, dass einzelne Bakterienkolonien kleiner waren als die anderen. Bisher wurde angenommen, dass sich persistente Bakterien erst über einen längeren Zeitraum unter Laborbedingungen entwickeln.

Um herauszufinden, unter welchen Bedingungen Bakterien persistent werden, führten die Forschenden verschiedene Stresstests durch. Stressfaktoren sind zum Beispiel die Anwesenheit menschlicher Immunzellen, Antibiotika oder eine saure Umgebung, wie sie in Abszessen herrscht. Resultat: Je extremer die Bedingungen gestaltet wurden, desto höher wurde der Anteil der persistenten Bakterien.

Es erwies sich, dass eine umfassende molekulare Neuprogrammierung stattgefunden hatte, die eine Verlangsamung des Stoffwechsels bewirkte. Das Resultat war jedoch nicht ein vollkommener Stillstand, sondern eine Art Dämmerzustand. Aus dem die Bakterien wieder „erwachen“ sobald die Umgebung freundlicher wird. Dieser Mechanismus, so hofft man jetzt, könnte zur Entwicklung neuer Behandlungen gegen persistente Bakterien beitragen. Wird das Wachstum reaktiviert, könnten sich die Bakterien einem Antibiotika-Angriff nicht mehr entziehen.

Referenz:
Universität Zürich
Molecular reprogramming and phenotype switching in Staphylococcus aureus lead to high antibiotic persistence and affect therapy success, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/118/7/e2014920118

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Genetik Onkologie Wissenschaft

Was Krebszellen resistent macht

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universität Wien und Jan Medenbach von der Universität Regensburg hat nun Chemo-Resistenzen als Folge einer speziellen zellulären Stressreaktion identifiziert, die bei den Krebszellen durch ungefaltete Proteine“ ausgelöst wird und Veränderungen im zellulären Stoffwechsel nach sich zieht. Den neuen Mechanismus stellen die Forscher nun in „Nature Communications“ vor.

Um die Unfolded Protein Response (UPR) molekularbiologisch genau zu erfassen, wendeten die Forscher modernste analytische Methoden in Rahmen eines Multiomics-Ansatzes an – also die Kombination von großen Datensätzen aus der Genetik, Protein- und-Stoffwechselforschung. Dabei wurden Moleküle erfasst, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden.

Die Regulation dieser Gene führte etwa zu einem veränderten Folsäure-abhängigen Ein- Kohlenstoff-Metabolismus und darüber hinausgehend zu einer vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die diesen Stoffwechselweg angreifen. Die neue Erkenntnis könnte zu verbesserten Konzepten der Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie führen.

Referenz:
Universität Wien
Pressemitteilung, 10. Juni;
https://news.univie.ac.at/presse/aktuelle-pressemeldungen/detailansicht/artikel/wie-krebszellen-unter-stress-chemo-resistenzen- entwickeln/

Universität Regensburg

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