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Gallensäuren verstärken das Sättigungsgefühl

Unser Gehirn ist durch die Blut-Hirn- Schranke normalerweise gut vor einem unkontrollierten Zustrom von Molekülen aus dem Blutkreislauf geschützt. Der Hypothalamus stellt eine Ausnahme von dieser Regel dar. An dieser Region des Mittelhirns docken viele bioaktive Moleküle an, unter anderem auch die nach dem Essen freigesetzten Gallensäuren.  

Die Hauptaufgabe der Gallenflüssigkeit besteht darin, bei der Fettverdauung zu helfen. Dafür wird diese in der Leber aus Cholesterin produziert und in den Darm abgegeben, wo sie sich an die Fette aus der Nahrung kettet und diese über das Blut zurück in die Leber transportiert. Warum Gallensalze auch im Hypothalamus andocken, hat nun ein Schweizer Forschungsteam herausgefunden: überraschenderweise verstärken sie an dieser Stelle das Sättigungsgefühl. Im Mausmodell zeigte sich, dass der Gehalt an Gallensalzen schon kurze Zeit nach dem Fressen im Blut der Tiere anstieg und dort Spitzenwerte erreichte. War dies der Fall, ließ auch der Appetit der Nager nach. Dieser Effekt trat auch auf, als die Forscher den Nagern direkt eine Mischung von Gallensalzen verabreichten.

In weiteren Versuchen wurde nachgewiesen, dass Gallensalze an den TGR5-Rezeptor andocken und damit eine Reaktionskaskade auslösen, die im Endeffekt dazu führt, dass die appetitanregenden Peptide AgRP und NPY in ihrer Funktion gehemmt werden. Neben ihrer Aufgabe im Darm und der Leber spielt die Galle also auch eine wichtige Rolle als Botenstoff im Gehirn. In welchem Ausmaß der beobachtete Sättigungseffekt zur Appetitkontrolle beiträgt und ob sich diese Ergebnisse auch auf die Appetitkontrolle beim Menschen übertragen lassen, muss allerdings erst weiter erforscht werden

Referenz:
EPFL, Lausanne
Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5, Nature Metabolism 2021; 
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00398-4

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Individuelle Krebstherapien gegen Chemokinrezeptoren

CXCR4 ist ein wichtiger Oberflächenrezeptor auf Immun- und Krebszellen. Wenn dieser Chemokinrezeptor in großer Zahl auf Krebszellen zu finden ist, sorgt er unter anderem dafür, dass diese wandern und Metastasen bilden können. Auch bei jeder Entzündung ist CXCR4 mit von der Partie. Der Entzündungsherd setzt Botenstoffe aus der Klasse der Chemokine frei. Diese sorgen in den Lymphknoten dafür, dass Immunzellen sehr viele CXCR4-Antennen ausbilden, sodass Immunzellen den Entzündungsherd finden und dahin wandern können.

Der molekulare Rezeptor hat in den vergangenen Jahren für eine hitzige Debatte unter Experten gesorgt, weil sein Beziehungsstatus Rätsel aufgab. Tritt er als Single auf oder doch als Paar? Die Antwort liefern Untersuchungen des Forscherteams um Ali Isbilir des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin. Der Rezeptor liebt es nämlich unverbindlich: er liegt mal als Single (Monomer), mal als Paar (Dimer) vor.

Wichtig ist diese Erkenntnis nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die Pharmabranche. So konnten die Forscher zeigen, dass bestimmte Arzneien, die als CXCR4-Blocker wirken, eine Paarbildung unterdrücken können. Man nimmt an, dass die CXCR4-Paare schlecht für die Gesundheit sind. Dank einer neu entwickelten Fluoreszenzmethode können nun lebende Krebszellen direkt untersucht werden, so dass CXCR4-Blocker für Paare und Singles eingesetzt und geprüft werden kann, welche wirksamer gegen Tumore sind. So könnten etwa spezifischere Krebsmedikamente mit weniger Nebenwirkungen entwickelt und Krebstherapien individuell und so wirksam als möglich zusammengestellt werden.

Referenz:
MDC Berlin; Helmholtz Gemeinschaft

Advanced fluorescence microscopy reveals disruption of dynamic CXCR4 dimerization by subpocket-specific inverse agonists, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/117/46/29144
Determination of G-protein-coupled receptor oligomerization by molecular brightness analyses in single cells; Nature Protocols 2021, https://www.nature.com/articles/s41596-020-00458-1

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Immunologie Infektiologie Virologie Wissenschaft

Corona: Viren nutzen mehrere Türöffner

Damit ein Virus in die Zellen von Organen eindringen kann, bedarf es bestimmter Andockstellen auf der Oberfläche der Zellen – sogenannter Rezeptoren. SARS-CoV und SARS-CoV-2 nutzen beide den Rezeptor ACE2, lösen aber unterschiedliche Krankheiten aus. Um zu verstehen, warum die beiden verwandten Viren unterschiedliche Zelltypen infizieren, warfen Forscher einen Blick auf sogenannte virale „Spike-Proteine“, mithilfe derer das Virus an die ACE2-Rezeptoren der Zellen bindet und in sie eindringen kann.

Sie fanden heraus, dass das SARS-CoV-2-Spike-Protein sich von seinem älteren Verwandten durch die Einfügung einer Furin-Spaltstelle unterscheidet. Solche furingespaltenen Substrate weisen ein charakteristisches Muster auf, von dem bekannt ist, dass es an Rezeptoren bindet, die an der Zelloberfläche vorkommen – sogenannte Neuropiline. Da Neuropilin-1 in den Schleimhäuten der Atemwege und der Nase zu finden ist, könnte diese Erkenntnis für das Verständnis der Ausbreitung von SARS-CoV-2 wichtig sein.

Durch eine spezifische Blockierung von Neuropilin-1 mit Antikörpern, konnte die Infektion nämlich unterdrückt werden. „Wenn man sich ACE2 als Eintrittstür in die Zelle vorstellt, dann könnte Neuropilin-1 einer der Faktoren sein, der das Virus zur Tür lenkt. ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht leicht, Türen zum Eindringen zu finden. Andere Faktoren wie Neuropilin-1 scheinen notwendig zu sein, um dem Virus zu helfen“, erklärt Michael Simons von der Technischen Universität München. Nichtsdestotrotz könnte die Blockierung von Neuropilin-1 einen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung von Covid-19 darstellen.

Referenzen:
TUM Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen – DZNE, Universitätsmedizin Göttingen – UMG, Universität Helsinki
Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity, L.; Science (20. 10. 2020), https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abd2985

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