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Darmkrebsrisiko: Bluttest gibt Auskunft

Über die Bestimmung von sieben Mikro-RNAs (miRNAs) im Blut lässt sich das Risiko für Darmkrebs besser vorhersagen als mit herkömmlichen Methoden – und das bereits viele Jahre vor der Diagnose. In einer aktuellen Studie konnten Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg zeigen, dass das miRNA-Profil eine höhere Vorhersagekraft als genetische oder Lebensstil-basierte Verfahren zur Risikostratifizierung hat.

Darmkrebs kann besser als andere Krebsarten durch eine Früherkennung (Vorsorge-Darmspiegelung) erkannt werden. Allerdings wird die invasive Untersuchung längst nicht von allen wahrgenommen und die Darmkrebs-Vorsorge könnte möglicherweise viel effektiver eingesetzt werden, wenn sich das persönliche Erkrankungsrisiko mittels eines Biomarkers bestimmen lassen könnte. Bisher entwickelte Lebensstil-basierte Risikoprofile wurden diesem Anspruch bisher nicht gerecht.

Der neue Gentest schafft hier Abhilfe. Ein Forscherteam um Studienleiter Hermann Brenner konnte ein Panel von sieben miRNAs identifizieren, das eng mit dem Auftreten von Darmkrebs korrelierte. Im Vergleich zu anderen Risikoscores konnte der neue Test das individuelle Erkrankungsrisiko weitaus besser voraussagen als andere Verfahren. So hatten Studienteilnehmer mit den höchsten Werten des miRNA Risikokoscores (höchste 20 Prozent) ein etwa 20-fach höheres Risiko im Vergleich zu Personen mit den niedrigsten Werten (niedrigste 20 Prozent).
Janhavi Raut, Erstautorin der Arbeit: „Die Blutproben der Teilnehmer wurden bereits viele Jahre vor der Darmkrebs-Diagnose gewonnen. Unsere Daten zeigen, dass die Änderungen im miRNA-Profil der Erkrankung um Jahre vorausgehen können.“

Referenz:
DKFZ, NCT, Heidelberg
A microRNA panel compared to environmental and polygenic scores for colorectal cancer risk prediction, Nature Comm 2021, https://rdcu.be/ctL1T

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Gen-Editierung senkt Cholesterinwerte dauerhaft

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte zeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte, die zu den größten Risikofaktoren von Herz-, Kreislauferkrankungen zählen, mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt.

Die verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül einen einzelnen „Buchstaben“ eines Gens auswechseln. Ein Adenin (A) wird so zum Beispiel zu einem Guanin (G).
Um das Werkzeug kontrolliert in die Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editoren kodiert.
Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden zwei Tierarten intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. Bei Mäusen konnten so bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene dauerhaft verändert werden, bei Makaken rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Mit dieser präzisen und effizienten Methode eröffnen sich neue Therapieperspektiven für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten. Da etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht werden, könnten sich künftig auch Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus auf diesem Weg behandeln lassen.

Referenz:
Universität Zürich
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels, Nature Biotech 2021; https://www.nature.com/articles/s41587-021-00933-4

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Covid-19: Warum Remdesivir nur beschränkt wirkt

Remdesivir ist das erste Medikament gegen Covid-19, das unter Auflagen in Europa zugelassen wurde. Der Wirkstoff soll die rasante Vermehrung des SARS-CoV-2-Erregers in menschlichen Zellen unterdrücken, indem er die virale Kopiermaschine, RNA-Polymerase genannt, stoppt. Forschende haben nun aufgeklärt, wie Remdesivir die virale Polymerase während des Kopierens stört, sie aber nicht vollständig hemmt.

„Nach komplizierten Untersuchungen kommen wir zu einem einfachen Schluss“, sagt Patrick Cramer vom Max-Planck-Institut Göttingen: „Remdesivir behindert zwar die Polymerase in ihrer Arbeit, aber erst mit einiger Verzögerung – und das Medikament stoppt das Enzym nicht komplett.“

„Remdesivir ähnelt in seiner Struktur RNA-Bausteinen“, erklärt Claudia Höbartner von der Universität Würzburg: „Die Polymerase lässt sich davon in die Irre führen und baut die Substanz in die wachsende RNA-Kette ein.“ Der Kopiervorgang pausiert danach genau dann, wenn sich die RNA-Kette nach Einbau von Remdesivir um drei weitere RNA-Bausteine verlängert hat. Einen vierten Baustein lässt die Polymerase nicht mehr zu. Allerdings, und das ist das Problem, blockiert Remdesivir die RNA-Produktion nicht komplett. Oft arbeitet die Polymerase nach einer Fehlerkorrektur auch weiter.“

Nachdem jetzt herausgefunden wurde, wie Remdesivir die Corona-Polymerase hemmt, wird daran gearbeitet, die Substanz und ihre Wirkung zu verbessern. „Darüber hinaus wollen wir nach neuen Substanzen fahnden, die die virale Kopiermaschine stoppen“, so Cramer: „Die jetzt angelaufenen Impfungen sind essenziell, um die Pandemie unter Kontrolle zu bringen. Aber wir müssen weiterhin auch wirksame Medikamente entwickeln, die im Fall von Infektionen den Krankheitsverlauf von Covid-19 mildern.“


Referenzen:
MPI für biophysikalische Chemie, Göttingen; Universität Würzburg
Mechanism of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by remdesivir, Nature Comm 12, 279 (2021), https://www.nature.com/articles/s41467-020-20542-0

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Neuer Ansatz zur Therapie von Dickdarmkrebs

Die Entstehung der Krebserkrankung ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren, stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang. Martin Pichler von der MedUni Graz untersuchte insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der Erbinformation DNA, der nicht-codierend ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält. Diese sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen.

Gemeinsam mit internationalen Kollegen hat er in Dickdarmkrebszellen eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. Diese nach dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf. Das Forscherteam hat nun in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.

„Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasst Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Die Behandlung im Mausmodell zeigt keine Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen nun Medikamente gegen Dickdarmkarzinome und weitere Krebserkrankungen entwickelt werden.

Referenzen:
MedUni Graz; MD Anderson Cancer Center, Texas; Kyungpook National University, South Korea
Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer, Gut l69:10; https://gut.bmj.com/content/69/10/1818

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