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Schwangerschaft: Thymus reguliert Immunsystem und Stoffwechsel

Ein internationales Forscherteam bringt überraschende Erkenntnisse zur Rolle der Thymusdrüse in der Schwangerschaft.
Während aus einer befruchteten Eizelle ein neuer Organismus heranwächst, wird das Immunsystem der werdenden Mutter auf die Probe gestellt, denn es darf das Ungeborene nicht als Fremdkörper bekämpfen und muss trotzdem für eine gesunde Immunabwehr der Mutter sorgen. Die Thymusdrüse ist ein zentrales Organ des Immunsystems, in der auch eine wichtige Untergruppe von T-Zellen, die als regulatorische T-Zelle (Treg) bezeichnet wird, produziert wird. Die Hauptfunktion dieser Zelle besteht darin, andere Immunzellen zu steuern. Während der Schwangerschaft wirken Hormone auf die Thymusdrüse, was sich wiederum auf das Immunsystem auswirkt.

Dabei trägt der bekannte Signalweg RANK/L dazu bei, den Thymus über weibliche Hormone neu zu ‚verdrahten‘, sodass das Immunsystem der Mutter das Baby nicht abstößt, berichtet das Team um Studienleiter Josef Penninger. Die Forschenden arbeiteten mit einem Mausmodell, bei dem RANK im Thymus deaktiviert war. Fehlte das Protein RANK im Thymus, führte das zu weniger Tregs in der Plazenta, was in einer erhöhten Fehlgeburtenrate resultiert.

Die Studie zeigt zudem, dass Tregs auch in das Fettgewebe der Mutter wandern, um Entzündungen zu verhindern und die Kontrolle des Glukosespiegels im Körper zu unterstützen. Ein Mangel an Tregs hatte langanhaltende Auswirkungen auf die Nachkommen, die ein Leben lang an Diabetes und Übergewicht litten. Die Forscher analysierten dank Daten der Meduni Wien auch Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, wobei sie eine verminderte Anzahl von Tregs in ihrer Plazenta feststellten, ähnlich wie bei der Studie an Mäusen.

Referenzen:
IMBA Wien, Karolinska Institutet, LSI Vancouver, MedUni Wien, CeMM, Universität Birmingham, Oxford
RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy, Nature 202; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03071-0

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Gedächtnistraining für das Immunsystem

Wissenschaftler der Uni Würzburg haben neue Details zur Arbeitsweise des Immunsystems entschlüsselt, die von Bedeutung sind, damit sich der Körper an frühere Infektionen erinnern kann. Diese könnten dazu beitragen, die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen zu verbessern.

„Wenn sich der Körper erfolgreich gegen einen Krankheitserreger zur Wehr gesetzt und diesen eliminiert hat, sterben die meisten der zuvor expandierten T-Zellen wieder ab, da sie nicht mehr benötigt werden“, erklärt Wolfgang Kastenmüller. Etwa fünf bis zehn Prozent dieser Zellen überleben aber und entwickeln sich zu einer dauerhaften „Gedächtnispopulation“, die vor zukünftigen Infektionen schützen kann. In ihrer Arbeit konnten die Forscher nun einen Transkriptionsfaktor namens BATF3 identifizieren, der spezifisch das Überleben dieser Zellen und somit den Übergang zu einer Gedächtnisantwort reguliert. 

Wie in ihren Experimenten gezeigt werden konnte, wird dieser Faktor nur kurz nach der anfänglichen Aktivierung der T-Zellen produziert. Fehlt er hingegen, ist die Gedächtnisantwort dauerhaft gestört.

„Bisher war nicht klar, welche Rolle dieser Faktor für sogenannte CD8+ T-Zellen spielt“, so Kastenmüller. Als die Forscher diesen Faktor jedoch verstärkt in CD8+ T-Zellen exprimierten, zeigte sich, dass deren Überleben und entsprechend das immunologische Gedächtnis signifikant verbessert wurden.

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, bessere Therapien zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, die dafür das Immunsystem der Erkrankten nutzen – sogenannte CAR-T-Zelltherapien. Aktuell werden CAR-T-Zellen zum Beispiel für die Therapie von B-Zell-Lymphomen, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems – sehr erfolgreich eingesetzt. Die Forscher planen daher diese CAR-T-Zellen zu modifizieren, um deren Überleben im Patienten zu verbessern und damit die therapeutische Effizienz zu erhöhen.

Referenzen:

Universität Würzburg https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/gedaechtnistraining-fuer-das-immunsystem/

BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 28. September 2020. https://www.nature.com/articles/s41590-020-0786-2

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Immunologie Pädiatrie Wissenschaft

Babies früher immun als gedacht

Ein deutsches Forschungsteam des Exzellenzclusters RESIST fand heraus, dass bestimmte T-Zellen direkt nach der Geburt expandieren. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Erkennung von „Gefahr“ durch eindringende Krankheitserreger und breiten sich bei akuten Infektionen schnell und intensiv aus – die Rede ist von bestimmten Immunzellen, die zu den sogenannten gamma-delta T-Zellen gehören.

Gamma-delta T-Zellen haben Eigenschaften des angeborenen Immunsystems mit seiner schnellen, vorteilhaften Antwort auf viele Fremdstoffe und entstehen bereits um die achte Schwangerschaftswoche im fötalen Thymus. Aber sie haben auch Eigenschaften des erworbenen Immunsystems, das mit seiner langsameren, sehr spezifischen Immunantwort zu einem langanhaltenden Gedächtnis gegen nachfolgende Herausforderungen wie beispielsweise Infektionen führt. Sie stellen somit eine Brücke zwischen dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem dar.
Bisher nahm man an, dass sie sich erst im Laufe des Lebens in Abhängigkeit von Bakterien und anderen Bedingungen der Umwelt langsam vermehren und ihre Fähigkeiten und Funktionen, die sie als Abwehrzellen meistern müssen, weiter ausbauen.

Welche Rolle diese gamma-delta T-Zellen bei der Immunabwehr der Neugeborenen und Kinder ganz genau spielen will das Forschungsteam nun weitergehend untersuchen. Langfristiges Ziel ist es, mit dem umfassenderen Verständnis der Ausbildung und Regulation des Immunsystems von Neugeborenen bessere Vorsorge-, Diagnose- und Therapieoptionen entwickeln zu können.

Referenzen:
Universität Hannover
Microbial exposure drives polyclonal expansion of innate gamma delta T cells immediately
after birth, P.N.A.S. 4.8.2020
https://doi.org/10.1073/pnas.1922588117

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Immunologie Infektiologie Virologie Wissenschaft

Überraschende Erkenntnisse zu Sars-Cov-2

Bisher sind Wissenschaftler weltweit davon ausgegangen, dass das Immunsystem von Patienten, die einen schweren Verlauf nach einer Infektion mit dem Coronavirus hatten, schwächer auf die Infektion reagierte. Es ist aber genau umgekehrt, wie ein Team um Prof. Martina Sester, Universitätsklinikum des Saarlandes, nun belegen konnte. Ein schwerer Verlauf ist ein Indiz für eine starke Immunantwort. Die Studie ist vorab auf einem so genannten Preprint-Server erschienen.

In die Studie involviert waren 50 Patienten, von den 14 Patienten einen schweren Krankheitsverlauf aufwiesen, der Rest wies keine oder nur sehr milde Symptome auf. „Es hat sich nun gezeigt, dass mit zunehmender Schwere der Erkrankung auch die Zahl der gegen das Virus gerichteten T-Zellen stark ansteigt, und der Anstieg dieser Zellen mit der Zahl der spezifischen Antikörper gegen Sars-CoV-2 korreliert“, fasst Sester die zentrale Erkenntnis der Studie zusammen.

Das bedeutet, dass ein Patient mit schwerem Verlauf, entgegen der bisherigen Annahme, grundsätzlich sehr gut auf die Infektion reagiert, da sein Immunsystem sehr viel stärker auf das eindringende Virus reagiert und auch die Zahl der Antikörper entsprechend in die Höhe schnellt. „Allerdings hat das Immunsystem dann große Schwierigkeiten, die überschießende Immunantwort wieder zu drosseln, wenn die Viruslast sinkt und die Replikation der Viren zum Beispiel im Lungengewebe gestoppt werden konnte.“ Wie in einer Art Autoimmunreaktion richten sich die T- Zellen und die Antikörper, denen das Virus als Feind abhanden gekommen ist, dann gegen das körpereigene Gewebe, was zu Organschäden führen kann.

Referenzen:
Universität des Saarlandes – Saarland University
Pressemitteilung: https://idw-online.de/de/news752480
High levels of SARS-CoV-2 specific T-cells with restricted functionality in patients with severe course of COVID-19,
https://doi.org/10.1101/2020.07.08.20148718

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Immunologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Schwachstellen in CARs aufgedeckt

Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von Patienten unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. Die Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der Patienten in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden. Forscher haben nun aufgeklärt, warum die aufwendige und oft äusserst erfolgreiche Therapie bei rund der Hälfte der Patienten nicht funktioniert.

Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien, Mitglieder des Comprehensive Cancer Center (CCC) der MedUni Wien und des AKH Wien und Lead-Autoren der Studie, haben mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden. Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene.

„Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderer Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Universitätsklinikum Würzburg, BOKU – Universität für Bodenkultur Wien
Nature Immunology: “Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity.” V. Gudipati, J. Rydzek, I. DoelPerez, V. Dos Reis Gonçalves, L. Scharf, S. Königsberger, E. Lobner, R. Kunert, H. Einsele, H. Stockinger 1, M. Hudecek and J. B. Huppa.
https://www.nature.com/articles/s41590-020-0719-0

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