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Brustkrebstherapie: Mathematik als Entscheidungshilfe

Die präzise Therapiewahl bei Brustkrebs hängt entscheidend vom Status der Hormonrezeptoren (für Östrogen und Progesteron) ab. Deren übliche Bestimmung mittels Immunohistochemie (IHC) hat eine gewisse Fehlerrate, die durch Hinzunahme von Genomdaten gesenkt werden kann. Daraus ergeben sich jedoch auch widersprüchliche Befunde, die die Wahl der richtigen Therapie erschweren. In diesen Fällen könnten mathematische Modelle die Entscheidungsfindung deutlich verbessern, ergab eine Studie der Universität Wien an über 3700 Patientinnen.

Die Methodik ist weit über Brustkrebs hinaus anwendbar, und kann überall, wo aus zahlreichen Befunden gleichzeitig Folgerungen zu ziehen sind, eingesetzt werden. Wolfgang Schreiner (CeMSIIS) vergleicht das System mit selbstfahrenden Autos: „Diese prüfen durch Sensoren, ob freie Fahrt möglich ist. Dabei kann ein Sensor ein Hindernis wahrnehmen und eine Notbremsung anfordern. Ein anderer Sensor erkennt keine Gefahr. Was ist dann zu tun? Es gibt zwei mögliche Fehlentscheidungen, und jede ist auf andere Weise riskant: Wird nicht gebremst, passiert ein möglicherweise schwerer Unfall. Bremst der Wagen unnötig, riskiert man einen Auffahrunfall.“ Analog dazu ist die Situation bei der Therapiewahl für Krebspatientinnen, die auf Status der Hormonrezeptoren abgestimmt wird. Eine falsche Entscheidung (Hormon- oder Chemotherapie) würde zu vermeidbaren Nebenwirken führen, im schlimmsten Fall zum Vorenthalten einer lebensrettenden Therapie.

Die Stärke des mathematischen Modells besteht darin, dass sie nicht nur einen einzigen Faktor, nämlich die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses (z.B. Rezeptor-positiv), sondern auch die Wahrscheinlichkeiten für andere Möglichkeiten (möglicherweise positiv) und (sicher nicht Rezeptor-positiv) mitberechnet. Das Modell hat den Vorteil, dass es „selbst merkt,“ wenn es unsicher ist und liefert dann das Ergebnis „unentscheidbar“. Eine wichtige Information für den Arzt.

Referenz:
MedUni Wien
Decision theory for precision therapy of breast cancer, Sci Rep 2021, 11:4233; https://www.nature.com/articles/s41598-021-82418-7

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Neuroblastom: Welcher Faktor begünstigt Rückfälle?

Neuroblastome sind nach Hirntumoren die häufigsten soliden Tumoren bei Kindern und entstehen aus unreifen Vorläuferzellen des Nervensystems. In einigen Fällen bilden sich Neuroblastome ohne jegliche Therapie komplett zurück. Bei etwa der Hälfte der Patienten kann jedoch auch eine hochintensive Therapie das Wachstum nicht verhindern.

Bösartige Neuroblastome nutzen einen Trick, um unendlich teilungsaktiv zu bleiben: Sie verlängern ihre Chromosomenenden (Telomere), so dass die Zellen quasi „unsterblich“ werden. Auf molekularer Ebene machen Krebszellen das auf zwei Wegen, sie überaktivieren das Enzym Telomerase oder sie verlängern die Chromosomenenden durch Neuanordnung ihrer Telomerabschnitte (alternativer Mechanismus). In beiden Fällen haben die jungen Patienten eine schlechte Prognose.

Das bestätigten auch die Daten von 760 Neuroblastom-Patienten einer eben publizierten Studie. Sie zeigt, dass bei fast der Hälfte der Patienten nicht die Überaktivierung der Telomerase, sondern der alternative Mechanismus für die Telomerverlängerung verantwortlich ist. Die Wissenschaftler untersuchten auch erstmals, welche molekularen Prozesse diesen speziellen Verlängerungsmechanismus begünstigen.

Die Erkenntnisse daraus könnte man nutzen, um bessere Therapien zu entwickeln. Bisher werden die jungen Patienten alle mit den gleichen Chemotherapie-Protokollen behandelt. Diese Therapien greifen vor allem schnell wachsende Krebszellen an. Krebszellen mit dem alternativen Mechanismus wachsen aber eher langsam, sind extrem widerstandsfähig und kehren wieder. Im nächsten Schritt wird nun daran gearbeitet, eine spezifische Therapie für diese Tumoren zu entwickeln, die vielleicht auch bei anderen Krebsarten, die diesen Telomer-Verlängerungsmechanismus nutzen, zum Einsatz kommen könnte.

Referenz:
DKFZ, KiTZ, Heidelberg; Universität HD
Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome; Nature Communications 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-21247-8

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Neue Therapieansätze für bösartigen Knochenkrebs

Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste bösartige Knochenkrebs. Derzeitige Therapiemöglichkeiten beeinträchtigen die Lebensqualität und Patienten mit Metastasen und/oder operativ entfernten OS haben eine schlechte Prognose mit einer Überlebensrate von etwa 20%.

Forscher der MedUni Wien konnten nun Krankheitsmechanismen des Osteosarkoms entschlüsseln. Sie entdeckten einen biologischen Mechanismus, bei dem eine hohe Expression des Transkriptionsfaktors Fos/AP-1 über das Wnt-Signal die Expression eines kollagenmodifizierenden Matrixenzyms namens Loxl2 steuert. Durch den Nachweis dieses Matrixproteins können Patienten mit schlechter Prognose identifiziert werden. Auch die Behandlung mit Molekülen, die Loxl2 hemmen, verbesserte den Krankheitsverlauf. Darüber hinaus wurde die Wirkung von Fos und Loxl2 auf das fortschreitende Wachstum des OS erforscht.
Die Erkenntnisse der Studie eröffnen somit den Weg für potenzielle neue Diagnose- und Therapiestrategien zur Bekämpfung dieser Knochenerkrankung.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-juli-2020/neue-therapieansaetze-fuer-boesartigen-knochenkrebs/
Cell Research: Wnt signaling and Loxl2 promote aggressive osteosarcoma
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0370-1

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