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Wie man Tumore „entwaffnet“

Damit sich Immunzellen nicht gegen gesunde Zellen wenden, bilden diese ein Schutzschild: das Protein CD47.  Dieses „Friss mich nicht“-Signal machen sich auch Tumorzellen zu Nutze, indem sie vermehrt CD47 an ihrer Zelloberfläche präsentieren. Bisherige Therapien mit Antikörpern blockieren zwar das Protein CD47 und aktivieren damit zugleich Immunzellen. Dabei können jedoch erhebliche Nebenwirkungen auftreten, da dadurch auch gesundes Gewebe und rote Blutkörperchen geschädigt werden. 

Um das Schutzschild zu durchbrechen, brachten Forscher vom Department für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Wien einen DNA-Vektor direkt in Tumorzellen ein, so dass diese selbst ein CD47-blockierendes und damit immunaktivierendes Protein produzieren.

Das Ergebnis: CD47 konnte sowohl auf den Protein-produzierenden Zellen als auch auf Tumorzellen in der Umgebung erfolgreich blockiert werden. 
In einem in vivo Modell von humanem, hoch malignem Brustkrebs zeigte sich, dass durch diese Therapie das Tumorwachstum gestoppt wurde und in einem Drittel der Fälle die Tumore sogar verschwanden. „Wir konnten beobachten, dass durch diese Behandlung Fresszellen in den Tumor einwanderten. An der Therapiewirkung waren auch andere Immunzellen beteiligt. Besonders erfreulich: Diese Wirkung blieb auf Tumorzellen beschränkt und es traten keinerlei Nebenwirkungen in Organen auf“, erklärt Studienleiter Manfred Ogris: „Nun wollen wir diesen Therapieansatz weiter optimieren, um ihn in Zukunft in präklinischen Studien noch weiter für eine mögliche Tumortherapie zu entwickeln“.

Referenz:
Universität Wien
CD47-targeted cancer immunogene therapy: secreted SIRPα-Fc fusion protein eradicates tumors by macrophage and NK cell activation, Mol Ther Oncolytics 2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2372770521001339?via%3Dihub

#krebs #cd47 #onkologie #tumorwachstum #tumortherapie #gentransfer #immunsystem #medizin #medimpressions

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Allgemeinmedizin Onkologie Wissenschaft

Krebs: Spezifisches Protein verursacht höheres Sterberisiko für Männer

Männer haben gegenüber Frauen ein auffällig erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von lebensbedrohenden Krankheiten wie etwa Krebs. Als Erklärung wird häufig angeführt, dass dies auf einen riskanteren Lebensstil (Tabak-, Alkoholkonsum) zurückzuführen ist. Es müssen jedoch auch Lebensstil-unabhängige Faktoren eine Rolle spielen. Einer dieser Parameter wurde nun von einem Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) identifiziert.
Auf der Basis von Patientenkohorten aus Deutschland und Kanada offenbarte sich, dass Männer, deren Blut eine erhöhte Konzentration des körpereigenen Proteins TIMP1 aufweist, ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an Krebs zu versterben. Weitergehende Analysen zeigten, dass der Anstieg von TIMP1 eine Verstärkung der Lebermetastasierung zur Folge hat, die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs und beim Melanom zum Tod führt.

„TIMP1 ist nicht bei allen Männern erhöht, aber die Entdeckung von TIMP1 als im Blut nachweisbaren Risikoparameter ermöglicht es der Klinik nun, diejenige Gruppe von Männern mit einem hohen Risiko für die Bildung lebensbedrohlicher Lebermetastasen zu identifizieren“, so Forschungsleiter Achim Krüger: „In Verbindung mit unserer aktuellen Entdeckung bieten sich jetzt neue Möglichkeiten für eine personalisierte Medizin mit optimierten Diagnose- und zielgerichteten Therapieoptionen.“

Im nächsten Schritt möchte die Arbeitsgruppe nun den molekularen Ursachen der männerspezifisch veränderten Bildung von TIMP1 weiter auf den Grund gehen.

Referenz:
Technische Universität München
TIMP1 expression underlies sex disparity in liver metastasis and survival in pancreatic cancer, J Exp Med. 2021; https://rupress.org/jem/article-abstract/218/11/e20210911/212647/TIMP1-expression-underlies-sex-disparity-in-liver

#krebs #tumor #maenner #bauchspeicheldruese #risiko #genetik #sterblichkeit #medizin #medimpressions

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Biotechnologie Gastroenterologie Onkologie Tumorbiologie Wissenschaft

Antidepressiva hemmen Krebswachstum

Klassische Antidepressiva könnten helfen, moderne Krebsbehandlungen zu verbessern. Die sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, erhöhen den Serotoninspiegel im Gehirn, vermindern aber das sogenannte periphere Serotonin in den Blutplättchen.

Nun zeigen Forschende der Universität Zürich, dass SSRI oder andere Medikamente, welche die Konzentration von peripherem Serotonin senken, in Mäusen das Krebswachstum verlangsamen. Sie könnten helfen, die Therapie von bisher unheilbarem Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs zu verbessern. Krebszellen nutzen Serotonin, um die Produktion eines zentralen Moleküls der Krebsentwicklung anzukurbeln: das sogenannte PD-L1. Dieses bindet an Killer-T-Zellen, einen bestimmten Typ von Immunzellen, welche normalerweise Tumorzellen erkennen und eliminieren, und macht sie funktionsunfähig. Die Krebszellen entgehen so der Zerstörung durch das Immunsystem. In Experimenten mit Mäusen konnten die Forschenden zeigen, dass SSRI diesen Mechanismus unterbinden – die Abwehrzellen erkennen die Tumorzellen wieder und eliminieren diese. Dadurch wurde in den Mäusen das Wachstum von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs gebremst.

PD-L1, über das Serotonin seine Wirkung entfaltet, ist gleichzeitig der Angriffspunkt moderner Immuntherapien, auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren genannt. Werden beide kombiniert, führt das zu eindrücklichen Resultaten: Das Krebswachstum wurde in den Tiermodellen langfristig unterbunden, und bei einigen Tieren verschwand der Tumor komplett. Da die verwendeten Medikamente bereits für den klinischen Einsatz zugelassen sind, sollte es relativ schnell möglich sein, die neuartige Medikamentenkombinationen in einer klinischen Studie am Menschen zu prüfen.

Referenz:
Universität Zürich
Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models. Science Transl Med 2021; https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc8188

#krebs #bauchspeicheldrüse #darm #onkologie #tumor #antidepressiva #checkpointhemmer #medizin #medimpressions

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Hämatologie Interne Medizin Onkologie Wissenschaft

Neuer Angriffspunkt beim Multiplen Myelom

Das Multiple Myelom entsteht, wenn sich eine bestimmte Art von weißen Blutkörperchen (B-Zellen) unkontrolliert im Blut vermehrt. In der Folge werden die Knochen zerstört, die Patienten leiden außerdem unter Blutarmut, chronischen Infektionen und Nierenproblemen. Zwar stehen Chemo und weitere Therapien zur Verfügung, jedoch sprechen nicht alle Patienten auf die Behandlungen an und der Tumor zeigt auch bei Ansprechen eine deutliche Tendenz dazu, wieder zurückzukehren.

Bisher bekannt ist, dass die Fresszellen (Makrophagen) des Immunsystems, die eigentlich wichtig für die Abwehr von Eindringlingen im Körper sind, beim Multiplen Myelom für den Tumor arbeiten. Sie unterstützen Entzündungen und fördern damit das Überleben des Tumors und dessen Wachstum. Wie sie das tun, hat nun ein deutsches Forscherteam enträtselt.
Entzündliche Signale führen zur Bildung des Membranproteins Beta-2-Mikroglobulin. Je stärker die Erkrankung, desto mehr dieses Eiweißes ist im Blut der PatientInnen nachweisbar. Dieses wird von den Fresszellen verschlungen – aber nicht verdaut und abgebaut. Es liegt den Fresszellen gewissermaßen schwer im Magen und bringt diese dazu, weitere entzündliche Signale (Interleukin-1ß und Interleukin-18) auszusenden, die das Tumorgeschehen enorm verstärken.

Das Forschungsteam konnte auch nachweisen, dass die Krebserkrankung deutlich abgemildert werden kann, wenn es gelingt, diese Entzündungssignale zu blockieren. Eine zielgerichtete Blockierung der Aktivierung dieser Entzündungsreaktionen könnte zukünftig eine neue begleitende Therapiestrategie für PatientInnen mit diesem Knochenmarkstumor darstellen.

Referenz:
Universität Erlangen-Nürnberg
β2-microglobulin triggers NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages to promote multiple myeloma progression, Immunity 2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761321002648

#multiplesmyelom #knochenkrebs #tumor #entzuendung #makrophagen #fresszellen #entzuendungsmarker #medizin #medimpressions

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Dermatologie Onkologie Wissenschaft

Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

#krebs #tumor #hautkrebs #melanom #immuntherapie #resistenz #therapiefolge #medizin #medimpressions

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Onkologie Pädiatrie Wissenschaft

Ewing Sarkom: metastasierende Tumorzellen identifiziert

Schweizer Forschenden ist es gelungen, die gefährlichsten Zellen eines aggressiven Knochentumors (Ewing-Sarkom) zu identifizieren und zu charakterisieren. Dieser Krebs, der vor allem Kinder und junge Erwachsene betrifft, besitzt ein besonders hohes Metastasierungspotenzial.

Das Forschungsteam fand unter den Krebszellen ein speziell aktives Gen, von dem bekannt ist, dass es mit einer schlechten Prognose korreliert. Ist dieses Gen aktiv, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Krebszellen im Körper verbreiten und sich Metastasen bilden.

In ihrer Untersuchung entnahmen sie Tumore von Betroffenen und kultivierten diese unter Laborbedingungen. Das Tumormodell (Organoid) ermöglichte es den Forschern, diesen Zellen ein Gen hinzuzufügen, so dass sie ein grün fluoreszierendes Protein produzieren. Metastasierende Krebszellen konnten auf diesem Weg von den Wissenschaftlern eindeutig identifiziert und verfolgt werden. Laut den Untersuchern ein Weg, der jetzt auch bei anderen Tumorarten eingesetzt werden könnte, um aggressive Tumore besser zu verstehen.

„Die Resultate sind ein erster Schritt zur Entwicklung gezielterer Behandlungen“, so Co-Autor Ivan Stamenkovic, Universitätsspital Lausanne (CHUV): „Die Identifizierung des Gens, das mit einem höheren Metastasierungsrisiko korreliert, eröffnet neue Wege für die Forschung: Es sollte möglich sein, das von diesem Gen codierte Protein mit der Behandlung gezielt anzugehen und diese besonders aggressiven Zellen zu eliminieren.“

Referenz:
CHUV, Lausanne
Pressemeldung Schweizerischer Nationalfond, SNF; 14.7.2021
A live single-cell state reporter assay links intra-tumor heterogeneity to metastatic proclivity in Ewing sarcoma, Science Advances 2021; https://advances.sciencemag.org/content/7/27/eabf9394

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Onkologie Urologie Wissenschaft

Hodenkrebs: Prognosen werden immer besser

Hodenkrebs ist in Europa und den USA die häufigste Krebsart bei Männern unter 40 Jahren. Grundsätzlich sind die Aussichten für eine erfolgreiche Therapie von Hodenkrebs gut, insbesondere wenn die Diagnose früh gestellt werden kann. Häufig wird die Krankheit aber erst in einem Stadium entdeckt, in dem bereits Metastasen vorliegen. Dann ist nach dem primären chirurgischen Eingriff eine Folgebehandlung mit Medikamenten oder Bestrahlung notwendig. Nun wurden neue Daten ausgewertet, um eine detailliertere Klassifikation der metastasierten Krankheitsstadien vornehmen zu können. Damit könnten Medikationen in Bälde möglicherweise etwas zurückhaltender anwendet werden.


Die bisherigen Behandlungsrichtlinien stützten sich auf Erhebungen aus den Jahren 1975 bis 1990. Eine neue Studie hat diese Ergebnisse mit aktuellen Daten aus den Jahren 1990 bis 2013 verglichen. Analysiert wurden die Daten von 12 149 Patienten mit metastasierenden Hodenkrebs aus 17 Ländern (Australien, Europa, Russland und Amerika).


Der Vergleich ergab, dass sich die Prognose in allen Fällen deutlich verbessert hat. In der Klassifikation „gute Prognose“ stieg das 5-Jahres-Überleben von 86% auf neu 95%. In der Gruppe mit einer „mittleren Prognose“ stieg dieser Wert von 72% auf 88%. Am eindrucksvollsten war die Verbesserung in der Gruppe mit weit metastasierter Erkrankung und der schlechtesten Prognose. Dort stieg das 5-Jahres-Überleben von 48% auf 67%. Die Untersucher gehen davon aus, dass sich die Prognosen in den nächsten Jahren noch weiter verbessern und Behandlungen schonender werden.

Referenz:
Universität Bern
Survival and New Prognosticators in Metastatic Seminoma: Results From the IGCCCG-Update Consortium. J Clin Oncol 2021; https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.03292
Predicting Outcomes in Men With Metastatic Nonseminomatous Germ Cell Tumors (NSGCT): Results From the IGCCCG Update Consortium. J Clin Oncol. 2021; https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.20.03296

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Genetik Molekulare Medizin Onkologie Tumorbiologie Wissenschaft

Frühe Tumorzellen: klein, aber schon sehr böse

Ein internationales Forscherteam hat ein innovatives genetisches Modell entwickelt, mit dem bereits die ersten Schritte erkannt werden können, die zur Krebsentwicklung in Mäusen führen. Diese sind nur schwer nachweisbar, da der Prozess innerhalb einer einzigen Zelle beginnt. In dieser kritischen Phase erwirbt eine sogenannte Keimzelle eine krebsfördernde Mutation, die als „erster onkogener Hit“ bezeichnet wird.

„Durch eine spezielle tief-zielende DNA-Sequenzierung haben wir festgestellt, dass krebsassoziierte Mutationen bereits in normalem Gewebe vorhanden sind, was sehr beängstigend ist“, beschreibt IMBA-Forschungsleiter Bon-Kyoung Koo diesen Wendepunkt in der Krebsentwicklung. Da die meisten Krebsarten ihren Ursprung im Epithel, der obersten Zellschicht des Haut- und Schleimhautgewebes haben, bauten die Forscher ein Modell („Red2Onco“), um die Auswirkungen der ersten onkogenen Veränderungen im Mausdarm zu untersuchen. Anhand dieses Modells zeigte sich, dass mutierte Zellen eine feindliche Umgebung für ihre benachbarten nicht-mutanten Zellen schaffen und die normale Stammzellumgebung im Darmgewebe der Maus massiv deregulieren. Wobei die Forscher zu ihrer Überraschung herausfanden, dass sogar im Fall eines ersten onkogenen Treffers die mutierte prä-onkogene Zelle, oder Keimzelle, einen negativen Einfluss auf ihre Nachbarn ausübt. Dieser Prozess erhöht die Chance auf weitere onkogene Treffer, die wiederum zu Krebs führen können“, erklärt Coautor Benjamin Simons, University of Cambridge. Untersucht wurden die Auswirkungen von zwei separaten ersten onkogenen Hits (KRAS bzw. PI3K).

Die Autoren konnten aber auch belegen, dass die Unterdrückung von Signalen, die von der onkogenen Mutante ausgehen, den negativen Einfluss auf die normalen Stammzellen lindert, was den Weg für künftige Interventionen öffnen könnte.

Referenz:
IMBA Vienna, University of Cambridge
Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche, Nature 2021, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03605-0

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Diagnostik Epigenetik Genetik Onkologie Osteologie Pädiatrie Wissenschaft

Bluttest erkennt kindliche Tumore

Eine Forschungsgruppe der St. Anna Kinderkrebsforschung in Wien hat einen neuen Bluttest entwickelt, der kindliche Tumore anhand ihrer „epigenetischen Fußabdrücke“  (Aktivitätsmuster der Erbsubstanz) erkennt. Dazu analysierten die WissenschaftlerInnen kleine Fragmente der Tumor-DNA im Blut. Mit diesem Ansatz lassen sich kindliche Tumore wie das Ewing-Sarkom, ein Knochentumor, nachweisen.

Der neue Ansatz kann aber auch als prognostischer Marker eingesetzt werden, der überwacht, welche Patientin bzw. welcher Patient auf eine Therapie anspricht. Darüber hinaus könnte er als Vorhersage-Marker während der neoadjuvanten Therapie, also der Therapie vor einer Operation, dienen und eine Dosisanpassung je nach Ansprechen auf die Behandlung ermöglichen. So erhalten die meisten Kinder bzw. Jugendlichen mit Ewing-Sarkomen derzeit eine sehr hoch dosierte Chemotherapie, obwohl einige Patientinnen und Patienten bereits mit einer weniger starken Therapie geheilt werden könnten. Letztere würde ihr Risiko verringern, später an anderen Krebsarten zu erkranken.

Krebszellen in Tumoren teilen sich unentwegt und einige sterben dabei ab. Diese absterbenden Zellen geben ihre DNA häufig in die Blutbahn ab, wo sie zirkuliert und mit genomischen Methoden wie der Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung analysiert werden kann. Solche so genannten Flüssigbiopsie-Analysen stellen eine minimalinvasive Alternative zu herkömmlichen Tumorbiopsien dar, die oft eine Operation erfordern. Nun können molekulare Veränderungen der Tumorzellen laufend mittels Bluttests ermittelt werden. Diese wurden bei Krebs im Kindesalter bisher dadurch begrenzt, dass viele kindliche Tumore nur wenige genetische Veränderungen aufweisen, die in der DNA im Blut nachweisbar wären.

Referenz:
St. Anna Kinderkrebsforschung Wien, CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin
Multimodal analysis of cell-free DNA whole genome sequencing for pediatric cancers with low mutational burden; Nature Comm 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-23445-w

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Tumore, die sich selbst aus dem Weg räumen

Eine neue Technologie ermöglicht dem Körper, therapeutische Wirkstoffe auf Abruf an genau der Stelle herzustellen, an der sie benötigt werden. Die Innovation könnte die Nebenwirkungen einer Krebstherapie reduzieren und dabei helfen, Covid-Behandlungen besser in die Lunge zu verabreichen.

Forschende der Universität Zürich haben ein weit verbreitetes Atemwegsvirus, genannt Adenovirus, so modifiziert, dass es wie ein trojanisches Pferd funktioniert und Gene für therapeutische Wirkstoffe direkt in Tumorzellen transportiert. Im Gegensatz zur Chemo- oder Strahlentherapie schadet dieser Ansatz den normalen, gesunden Zellen nicht, denn sie verbleiben exakt an der Stelle im Körper, an der sie gebraucht werden, anstatt sich im Blutkreislauf zu verteilen, wo sie gesunde Organe und Gewebe schädigen können. In den Tumorzellen angekommen, dienen die gelieferten Gene als Vorlage für therapeutische Antikörper, Zytokine und andere Botenstoffe, die von den Krebszellen selbst produziert werden und den Tumor von innen heraus eliminieren.

Dank des als SHREAD bezeichneten Systems (Shielded, Retargeted Adenovirus) brachten die WissenschaftlerInnen den Tumor in der Brust einer Maus dazu, einen zur Behandlung von Brustkrebs klinisch zugelassenen Antikörper namens Trastuzumab (Herceptin) zu produzieren. Mithilfe eines hochauflösenden 3D-Bildgebungsverfahren und transparent gemachtem Gewebe konnten sie dann zeigen, wie der im Körper produzierte therapeutische Antikörper Poren in Blutgefäßen im Tumor erzeugt, dort Zellen zerstört und ihn so von innen heraus behandelt. Die Technologie wäre für die Verabreichung einer breiten Palette von  Substanzen in verschiedenen Organen und bei verschiedenen Erkrankungen anwendbar.

Referenz:
Universität Zürich
The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody as shown by PACT, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/118/21/e2017925118/tab-article-info

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