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Blasenkrebs: Frauen haben schlechtere Prognose

In Österreich erkranken rund 1.500 Menschen jährlich an Blasenkrebs, davon rund 400 Frauen. Diese erleiden die Krebsform also seltener als Männer, haben aber bei der Diagnose bereits ein deutlich höheres Tumorstadium und eine schlechtere Prognose. Die Gründe dafür sind vielfältig, erläutert Shahrokh Shariat, Leiter der Universitätsklinik für Urologie der MedUni Wien/AKH.

Einer der größten Risikofaktoren für Blasenkrebs ist das Rauchen. Die Unterschiede zwischen Männern und Frauen bei der Krebsart liegen in molekularen, immunologischen, aber auch geschlechtsspezifischen Faktoren begründet, wie aktuelle Studien der MedUni Wien zeigen. Daher muss man künftig noch mehr als bisher bei der Vorsorge, Therapie und auch bei nötigen Eingriffen personalisierte, individuelle Modelle – Stichwort Präzisionsmedizin – anwenden, betonten die Mediziner anlässlich des internationalen Blasenkrebs-Monats Mai.

Ein Grund für die schlechtere Prognose ist, dass Frauen in diesem Fall mit ihren Beschwerden später zum Urologen bzw. zur Urologin kommen als Männer, da Blut im Harn oft mit einer Blasenentzündung oder einem Harnwegsinfekt abgetan wird. „Je später die richtige Diagnose gestellt wird, umso schwieriger gestaltet sich eine erfolgreiche Behandlung des Tumors“, warnt Shariat.

Er und sein Team haben nicht nur herausgefunden, dass Frauen mit Blasenkrebs in jedem Stadium der Erkrankung eine deutlich schlechtere Prognose haben, sondern auch, dass sich die Prognose im Gegensatz zu den Männern über die vergangenen Jahrzehnte nicht verbessert hat. Das Forschungsteam der MedUni Wien hat im vergangenen Jahr auch beweisen können, dass Frauen weniger auf die Immuntherapie, jedoch besser auf eine Chemotherapie ansprechen. Gerade vor einer Operation sollte daher bei Frauen verstärkt auf eine Chemotherapie gesetzt werden.

Referenz:
MedUni Wien
Pressemeldung science.apa: Frauen mit schlechterer Prognose bei Blasenkrebs, 3.5.2021, https://science.apa.at/power-search/10092361299450926702

#blasenkrebs #karzinom #frauen #prognose #rauchen #chemotherapie #urologie #medizin #medimpressions

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Deep Learning identifiziert 165 neue Krebsgene

Wenn Krebszellen außer Kontrolle geraten, sind in aller Regel DNA-Veränderungen in Krebsgenen daran schuld. Doch einige Krebsarten entstehen bereits bei nur sehr wenigen mutierten Genen. In diesen Fällen führen andere, wenig verstandene Ursachen zur Erkrankung.

Ein Forschungsteam vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin und das Institut für Computational Biology des Helmholtz Zentrums München hat nun einen neuen Algorithmus entwickelt, der mit Hilfe von maschinellem Lernen 165 zuvor unbekannte Krebsgene identifizierte. Von diesen Genen sind längst nicht alle mutiert – die neu entdeckten Gene stehen jedoch alle in engem Austausch mit bereits bekannten Krebsgenen. Überdies sind sie überlebenswichtig für Tumorzellen, wie sich im Zellkulturexperiment herausstellte.

Das auf den Namen „EMOGI“ getaufte Programm kann auch erklären, welche zellulären Zusammenhänge jedes der identifizierten Gene zu einem Krebsgen machen. Dazu kombiniert das Programm zehntausende Datensätze aus Patientenproben. Diese enthalten neben Sequenzdaten mit Mutationen auch Informationen über DNA-Methylierungen, die Aktivität einzelner Gene und Interaktionen von Proteinen, die an zellulären Signalwegen beteiligt sind. Ein Deep-Learning-Algorithmus erkennt in diesen Daten die Muster und molekularen Gesetzmäßigkeiten, die zu Krebs führen. So wurden z. B. Gene identifiziert, deren Sequenz bei Krebs meist unverändert bleibt, die jedoch trotzdem für den Tumor unverzichtbar sind, weil sie beispielsweise die Energiezufuhr regulieren.
In der Klinik helfen diese Daten für Erkrankte die jeweils beste Therapie zu finden – also die wirksamste Behandlung mit den wenigsten Nebenwirkungen. Zudem lässt sich anhand der molekularen Eigenschaften eine Krebserkrankung schon frühzeitig erkennen.

Referenz:
MPIMG Berlin, Helmholtz Zentrum München
Integration of Multi-Omics Data with Graph Convolutional Networks to Identify New Cancer Genes and their Associated Molecular Mechanisms, Nature Mach Intell 2021;

https://www.nature.com/articles/s42256-021-00325-y

#krebs #krebsgene #deeplearning #tumor #methylierung #mutation #multiomics #medizin #medimpressions

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Biotechnologie Immunologie Onkologie Personalisierte Medizin Wissenschaft

Mit zwei Virusarten gegen Tumore

Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung der Universität Basel hat eine vielversprechende Strategie für therapeutische Krebsimpfungen entwickelt. Der Ansatz das Immunsystem als Verbündeten einzusetzen, ist nicht neu. Im Prinzip werden Bestandteile des Tumors als Erkennungsmerkmal für das Immunsystem eingesetzt. Patienten erhalten diese in Form einer Impfung. Als Vehikel für Tumormoleküle dienen unschädlich gemachte Viren, die auch für eine starke Tumorantwort sorgen. Allerdings scheiterten bisher viele Versuche für eine solche Krebstherapie an einer zu wenig effizienten Immunantwort.

Eine Hürde besteht darin, dass der Tumor aus körpereigenen Zellen besteht und das Immunsystem Sicherheitsvorkehrungen trifft, um diese nicht anzugreifen. Zudem richten sich die Immunzellen oft mehr gegen das körperfremde Virusvehikel als gegen seine „Tumorfracht“.

Die Forschungsgruppe um Daniel Pinschewer, Universität Basel, hat bereits in früheren Studien entdeckt, dass sich Viren aus der Familie der Arenaviren gut eignen, um eine starke Immunantwort auszulösen. Nun berichten sie, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Arenaviren im Tierversuch vielversprechende Resultate liefern. Pinschewer: „Indem wir (für die Impfung) nacheinander zwei verschiedene Viren verwenden, fokussieren wir die ausgelöste Immunantwort auf das, worauf es ankommt, nämlich das Tumormolekül.“
Bei etwa 20 bis 40 Prozent der Tiere – je nach Art ihrer Krebserkrankung – verschwand der Tumor, während sich bei weiteren das Tumorwachstum zumindest temporär verlangsamte.
Über die Wirksamkeit dieser neuen Therapieform beim Menschen gibt es noch keine Erkenntnisse. Laufende Studien mit einer Krebstherapie, die auf nur einem einzelnen Arenavirus basiert, weisen aber bereits erste ermutigende Ergebnisse aus.

Referenz:
Universität Basel
Heterologous arenavirus vector prime-boost overrules self-tolerance for efficient tumor-specific CD8 T cell attack; Cell Reports Medicine 2021, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00020-3

#krebs #tumor #krebsimpfung #vakzination #onkologie #krebsforschung #immunsystem #medizin #medimpressions

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Molekulare Medizin Neurologie Pädiatrie Wissenschaft

Neuroblastom: Welcher Faktor begünstigt Rückfälle?

Neuroblastome sind nach Hirntumoren die häufigsten soliden Tumoren bei Kindern und entstehen aus unreifen Vorläuferzellen des Nervensystems. In einigen Fällen bilden sich Neuroblastome ohne jegliche Therapie komplett zurück. Bei etwa der Hälfte der Patienten kann jedoch auch eine hochintensive Therapie das Wachstum nicht verhindern.

Bösartige Neuroblastome nutzen einen Trick, um unendlich teilungsaktiv zu bleiben: Sie verlängern ihre Chromosomenenden (Telomere), so dass die Zellen quasi „unsterblich“ werden. Auf molekularer Ebene machen Krebszellen das auf zwei Wegen, sie überaktivieren das Enzym Telomerase oder sie verlängern die Chromosomenenden durch Neuanordnung ihrer Telomerabschnitte (alternativer Mechanismus). In beiden Fällen haben die jungen Patienten eine schlechte Prognose.

Das bestätigten auch die Daten von 760 Neuroblastom-Patienten einer eben publizierten Studie. Sie zeigt, dass bei fast der Hälfte der Patienten nicht die Überaktivierung der Telomerase, sondern der alternative Mechanismus für die Telomerverlängerung verantwortlich ist. Die Wissenschaftler untersuchten auch erstmals, welche molekularen Prozesse diesen speziellen Verlängerungsmechanismus begünstigen.

Die Erkenntnisse daraus könnte man nutzen, um bessere Therapien zu entwickeln. Bisher werden die jungen Patienten alle mit den gleichen Chemotherapie-Protokollen behandelt. Diese Therapien greifen vor allem schnell wachsende Krebszellen an. Krebszellen mit dem alternativen Mechanismus wachsen aber eher langsam, sind extrem widerstandsfähig und kehren wieder. Im nächsten Schritt wird nun daran gearbeitet, eine spezifische Therapie für diese Tumoren zu entwickeln, die vielleicht auch bei anderen Krebsarten, die diesen Telomer-Verlängerungsmechanismus nutzen, zum Einsatz kommen könnte.

Referenz:
DKFZ, KiTZ, Heidelberg; Universität HD
Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome; Nature Communications 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-21247-8

#neuroblastom #tumor #kinder #therapie #telomere #krebszellen # #medizin #medimpressions

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Immunologie Wissenschaft

Abwehrzellen graben Tunnel zum Tumor

Im Kampf gegen Krebs hilft vor allem Schnelligkeit: Je früher ein Tumor entdeckt wird, desto schneller kann der Körper die Tumorzellen abtöten. Dies erledigen so genannte zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs). Davon gibt es schnelle und langsame Exemplare. Forscher der Saar-Uni haben nun einen interessanten Sachverhalt beobachtet, den sie in einer hochrangigen Publikation beschreiben: Die langsamen Zellen verkürzen den Weg für die Killerzellen zum Tumor, indem sie Tunnel in das Körpergewebe bohren.

Wie ein Team um den Physiker Heiko Rieger nun herausgefunden hat, geht die körpereigene Abwehr dabei vor wie Soldaten im Krieg: Bevor ein Angriff in unbekanntem Gelände erfolgreich durchgeführt werden kann, kommen die Pioniere und bereiten den Kampftruppen den Weg. Im Falle des Immunsystems bedeutet das: Manche CTLs bewegen sich recht langsam fort; diese graben Tunnel in die so genannte extrazelluläre Matrix (ECM), das die Zellen umgebende Körpergewebe, das üblicherweise aus ECM-Proteinen wie Kollagen besteht. Durch diese Tunnel oder Kanäle bewegen sich dann andere CTLs sehr schnell hindurch, um durch diese Abkürzungen möglichst schnell an ihrem Zielort anzukommen, idealerweise bei den Tumorzellen, die sie dann vernichten können.

Die mathematische Modellierung, also die Simulation am Computer, legt nahe, dass die Zellen zwischen langsamen und schnellen Zuständen wechseln können. Ähnliche Bewegungstypen wurden bereits früher für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) beobachtet und experimentelle Beweise unterstützten diese Annahmen.

Für die Zukunft planen die Forscher, den langfristigen Einfluss von T-Zellen auf die ECM zu analysieren. „Zu verstehen, wie CTLs in solchen Geweben wandern, könnte zu neuen therapeutischen Strategien bei der Verhinderung von Metastasenbildung in frühen Krebsstadien führen“, so Rieger.

Referenzen: Universität des Saarlandes
Migration of Cytotoxic T Lymphocytes in 3D Collagen Matrices; Biophysical Journal 1.12.2020; https://www.cell.com/biophysj/fulltext/S0006-3495(20)30825-0

#krebs #tlymphozyten #immunologie #abwehrstrategie #tumor #killerzellen #medizin #medimpressions

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ForscherInnen im Porträt Onkologie Wissenschaft

ForscherInnen im Porträt: Dr. Alexis Lomakin

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Wie der Mensch, so schützen auch die Zellen im menschlichen Körper ihren persönlichen Raum. Wird es zu eng – und das ist bei Tumoren häufig der Fall – versuchen die Zellen, sich mehr Raum zu verschaffen. Wie sie das anstellen und welche Rolle dem Zellkern dabei zukommt, hat eine internationale Forschungsgemeinschaft nun untersucht. Ihre Arbeit erscheint in der Oktoberausgabe des renommierten Journals „Science.“

Im Interview beschreibt Erstautor Lomakin die maßgeblichen Mechanismen die zum „Fluchtreflex“ von Zellen führen und wie die neuen Erkenntnisse dazu beitragen könnten, die metastatische Ausbreitung von Tumoren zu verhindern oder das Ansprechen auf eine Behandlung vorherzusagen. 

Dr. Alexis Lomakin, (PhD) ist Programmleiter & stellvertretender Laborleiter in der Forschungsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. Kaan Boztug, (MD), an der St. Anna Kinderkrebsforschung / Children’s Cancer Research Institute (CCRI) in Partnerschaft mit dem Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases / LBI-RUD, dem CeMM Forschungsinstitut für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und der Medizinischen Universität Wien (Wien, Österreich). Bevor er die Stelle in Wien antrat, forschte er am King’s College London und Institut Curie,Paris. Er promovierte in Zell- und Molekularbiologie an der Lomonosov Moscow State University und an der University of Connecticut, USA. Seine Postdoc-Ausbildung setzte Lomakin an der Harvard-Universität (Boston,USA) fort. 

Der Wissenschaftler erhielt renommierte Stipendien und Auszeichnungen, darunter ein London Law Trust/LLT medal and fellowship for scientific excellence, innovation & vision (Großbritannien), ein Marie Skłodowska-Curie und PRESTIGE Fellowships (EU/Frankreich) und ein Leukemia & Lymphoma Society/LLS Postdoctoral Fellowship (USA). 

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Onkologie Wissenschaft

Metastasen durch Sauerstoffmangel im Tumor

Metastasen entstehen aus Krebszellen, die sich vom Primärtumor ablösen. Eine  Forschungsgruppe hat nun den Mangel an Sauerstoff als Auslöser dafür identifiziert, warum Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Tumor verlassen.

In einem Mausmodell für Brustkrebs stellte sich heraus, dass verschiedene Bereiche eines Tumors unterschiedlich gut mit Sauerstoff versorgt sind: Krebszellen mit Sauerstoffmangel fanden sich dort, wo der Tumor vergleichsweise wenig Blutgefässen aufwies – im Inneren sowie in klar abgegrenzten äusseren Arealen. Die Untersuchung von CTC-Cluster, die sich von diesen Tumoren abgelöst hatten belegte, dass diese ebenfalls unter Sauerstoffmangel litten.

Weitere Versuche zeigten, dass CTC-Cluster mit Sauerstoffmangel besonders gefährlich sind: Im Vergleich zu Verbänden mit normalem Sauerstoffgehalt bildeten sie schneller Metastasen und verkürzten die Überlebenszeit der Mäuse.

Um die Sauerstoffversorgung zu verbessern wurde die Ausbildung von Blutgefässen durch eine proangiogenetischen Behandlung stimuliert. Wie erwartet reduzierte sich dadurch die Zahl der abgelösten CTC-Cluster – allerdings vergrösserte sich dabei gleichzeitig auch der Primärtumor deutlich.

„Dies ist ein provokantes Ergebnis“, so Prof. Nicola Aceto, Universität Basel: „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“

Die nächste Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnisse in das klinische Umfeld zu übertragen und Substanzen zu finden, die die Sauerstoffzufuhr im Tumor verbessern, in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch die Entstehung von Metastasen bei Brustkrebs bremsen.

Referenzen:

Universität Basel, https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Sauerstoffmangel-im-Tumor-beguenstigt-die-Bildung-von-Metastasen.html

Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells,
Cell Reports (2020); doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105

#krebs #metastasen #sauerstoffmangel #tumorbiologie #ctcs #krebszellen #medizin #dmedimpressions 

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Onkologie Wissenschaft

Strahlentherapie: Gene beeinflussen Wirksamkeit

Eines der grossen Rätsel der Krebsforschung ist, wieso bestimmte Patienten auf eine Strahlentherapie besser ansprechen als andere. Wissenschaftler der Universität Bern haben nun in enger Zusammenarbeit mit dem niederländischen Krebsforschungszentrum in Amsterdam entdeckt, welche Gene hierfür eine wichtige Rolle spielen. Daraus ergeben sich neue Erkenntnisse für die Krebsbehandlung.

„Wir hoffen, dass unserer Erkenntnisse dazu beitragen die Aussichten auf Erfolg einer Strahlentherapie besser vorherzuzsagen, zudem können die Ergebnisse dazu verwendet werden, neue Medikamente zu entwickeln, welche die Effizienz der Radiotherapie verbessern könnten“, so Prof. Sven Rottenberg, Universität Bern.

Das Team um Rottenberg untersuchte mittels genetischen Screenings die Selbstreparatur von Krebszellen. Dabei stiessen sie auf entscheidende Schwachstellen: Wenn bestimmte Reparatur-Gene in Krebszellen fehlen, sind diese unfähig, sich nach der Bestrahlung selber zu reparieren. Dies konnten die Forschenden im Tiermodell und in menschlichen Zellen nachweisen. Wenn diese Gene fehlen, besteht somit eine gute Chance, dass die Strahlentherapie erfolgreich sein wird. Rottenberg: „Unsere Erkenntnisse zeigen, wie wichtig eine personalisierte Krebstherapie ist, welche die genetische Prädisposition der Betroffenen berücksichtigt.“

Referenzen:

Universität Bern; Cancer Institute Amsterdam

Functional radiogenetic profiling implicates ERCC6L2 in non-homologous end joining; Cell Reports, 25.8.2020; https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31053-6

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Weiterer Druchbruch bei CARs

Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann.
Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Um die Spezifität zu erhöhen, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Das bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien: „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kombination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann die Funktion des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR- T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“ Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Referenzen:
BOKU – Universität für Bodenkultur Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung
https://kinderkrebsforschung.at/news/car-t-zell-immuntherapie
Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function, Nature Communications 11: 4166 (2020);
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17970-3

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ALCL-Lymphom: Kombinations-Therapien verhindern Resistenzen

Von der zu den Non-Hodgkin Lymphomen zählenden Blutkrebsart anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL) sind vor allem Kinder und Jugendliche betroffen, bei denen das Onkogen „Anaplastische Lymphom-Kinase“ (ALK) in abnormer Weise exprimiert ist. Ein Großteil dieser Patienten spricht zwar auf die standardmäßige Chemotherapie an, jedoch werden über 50% Prozent der Behandelten rückfällig. Als nächster Schritt werden dann ALK-Inhibitoren verabreicht, allerdings bilden sich bei einigen Patienten auch Resistenzen auf diese Blockade.

Ein internationales Forscherteam konnte nun nachweisen, dass eine erhöhte Expression eines Proteins namens IL-1ORA, das an der Oberfläche von Tumorzellen sitzt, die Tumorzelle vor den ALK-Inhibitoren schützt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die IL-1ORA-Expression nicht mit dem Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie korreliert. Die Konsequenz aus dieser Beobachtung könnte in einer modifizierten Therapieform liegen, so die Forscher: „Es wäre sinnvoll, bereits im ersten Schritt eine Kombination aus Chemotherapie und ALK-Inhibitoren einzusetzen, um PatientInnen möglichst vor Rückfällen zu bewahren“.

Medizinische Universität Wien
Presseinformation

Originalpublikation: Blood June 23, 2020: https://doi.org/10.1182/blood.2019003793

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