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Der kleine Unterschied zeigt sich schon bei Embryonen

Ein Berliner Forschungsteam hat auf dem X-Chromosom Gene gefunden, die Unterschiede zwischen der männlichen und weiblichen Embryonalentwicklung erklären. Anders als der männliche legt der weibliche Embryo bei Mäusen in der frühen Entwicklung eine Pause ein. Warum sich weibliche Säugetiere etwas langsamer entwickeln, ist noch unklar.

Auf der Suche nach den Faktoren, die für die verzögerte Entwicklung von weiblichen Zellen verantwortlich sind, wurden zwei Gene, mit den Namen Dusp9 und Klhl13 identifiziert. Sie kodieren für Proteine, die den MAPK-Signalweg steuern. Über diesen zellulären Kommunikationskanal entscheidet die Zelle, ob sie weiterwächst und sich spezialisiert – oder in ihrem Stammzellzustand verharrt. Dass die Gene auf dem X-Chromosom liegen, macht sie besonders interessant. Die Zellen von männlichen Säugetieren besitzen in der Regel jeweils ein X- und ein Y-Chromosom, weibliche dagegen zwei X-Chromosomen – sie benötigen allerdings nur eines. Einige Zeit nach der Befruchtung schalten die Zellen eines weiblichen Embryos daher das überzählige X-Chromosom ab.

„Wir haben nicht nur zentrale Regulatoren für die frühe Sexualdifferenzierung in embryonalen Stammzellen gefunden“, so die Forscher: „Wir konnten auch zeigen, wie ein zusätzliches Chromosom den Zellzustand global beeinflussen kann.“
Daraus lassen sich auch Schlüsse für Krankheiten bei Menschen ziehen. Männer und Frauen sind für bestimmte Krebsarten unterschiedlich anfällig und dies muss nicht immer am Einfluss der Hormone liegen. Bei Krebs sind häufig Teile des MAPK-Signalwegs mutiert und funktionieren nicht mehr korrekt. Möglicherweise spielen geschlechtsspezifische Effekte hier eine Rolle, wenn das inaktive X-Chromosom in den Krebszellen wieder eingeschaltet wird.

Referenz:
Max-Planck-Institut Berlin
Identification of X-chromosomal genes that drive sex differences in embryonic stem cells through a hierarchical CRISPR screening approach, Genome Biol. 2021; https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02321-2

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Blasenkrebs: Frauen haben schlechtere Prognose

In Österreich erkranken rund 1.500 Menschen jährlich an Blasenkrebs, davon rund 400 Frauen. Diese erleiden die Krebsform also seltener als Männer, haben aber bei der Diagnose bereits ein deutlich höheres Tumorstadium und eine schlechtere Prognose. Die Gründe dafür sind vielfältig, erläutert Shahrokh Shariat, Leiter der Universitätsklinik für Urologie der MedUni Wien/AKH.

Einer der größten Risikofaktoren für Blasenkrebs ist das Rauchen. Die Unterschiede zwischen Männern und Frauen bei der Krebsart liegen in molekularen, immunologischen, aber auch geschlechtsspezifischen Faktoren begründet, wie aktuelle Studien der MedUni Wien zeigen. Daher muss man künftig noch mehr als bisher bei der Vorsorge, Therapie und auch bei nötigen Eingriffen personalisierte, individuelle Modelle – Stichwort Präzisionsmedizin – anwenden, betonten die Mediziner anlässlich des internationalen Blasenkrebs-Monats Mai.

Ein Grund für die schlechtere Prognose ist, dass Frauen in diesem Fall mit ihren Beschwerden später zum Urologen bzw. zur Urologin kommen als Männer, da Blut im Harn oft mit einer Blasenentzündung oder einem Harnwegsinfekt abgetan wird. „Je später die richtige Diagnose gestellt wird, umso schwieriger gestaltet sich eine erfolgreiche Behandlung des Tumors“, warnt Shariat.

Er und sein Team haben nicht nur herausgefunden, dass Frauen mit Blasenkrebs in jedem Stadium der Erkrankung eine deutlich schlechtere Prognose haben, sondern auch, dass sich die Prognose im Gegensatz zu den Männern über die vergangenen Jahrzehnte nicht verbessert hat. Das Forschungsteam der MedUni Wien hat im vergangenen Jahr auch beweisen können, dass Frauen weniger auf die Immuntherapie, jedoch besser auf eine Chemotherapie ansprechen. Gerade vor einer Operation sollte daher bei Frauen verstärkt auf eine Chemotherapie gesetzt werden.

Referenz:
MedUni Wien
Pressemeldung science.apa: Frauen mit schlechterer Prognose bei Blasenkrebs, 3.5.2021, https://science.apa.at/power-search/10092361299450926702

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Bauchspeicheldrüsen-Tumore aus dem Labor

Bauchspeicheldrüsenkrebs (hier: duktales Pankreaskarzinom) zählt zu den tödlichsten Krebsarten: Aufgrund unspezifischer Symptome (Gewichtsverlust, Bauchschmerzen) wird der Tumor oft erst so spät entdeckt, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist.

Um ein detailliertes Verständnis der frühen Krebsentstehung zu erhalten, haben Forschende jetzt Bauchspeicheldrüsen-Modelle – so genannte duktale Pankreas-Organoide – hergestellt, aus denen gezielt Tumore entwickelt und von Anfang an beforscht werden können.
Die Mini-Organe aus dem Labor werden aus menschlichen, pluripotenten Stammzellen gezüchtet und entsprechen dem Gangsystem der Bauchspeicheldrüse, das Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm transportiert. Davon ausgehend können gezielt krebsfördernde Gene eingeschalten und die mutationsspezifischen Auswirkungen in den Organoiden beobachtet werden. In der Zellkultur ist es bereits gelungen, die Entstehung von Krebsvorstufen auszulösen und zu untersuchen. In die Bauchspeicheldrüsen von Mäusen transplantiert, entwickelten sich diese Dysplasien bereits nach acht Wochen zu spezifischen Tumoren weiter.

Mittels Gen-Editierung, Stammzell-Reprogrammierung und weiterer biomedizinischer Methoden können sogar hochindividuelle, patientenspezifische Pankreas-Modelle für Untersuchungen hergestellt werden: indem beispielsweise Haare von genetisch vorbelasteten PatientInnen zu pluripotenten Stammzellen „reprogrammiert“ werden.
Auch um die Ausbildung von Metastasen zu verstehen, planen die Forschenden nun längerfristige Untersuchungen. Darüber hinaus soll das Protokoll zur Herstellung der Mini-Organe so optimiert werden, dass eine Übertragung ins Mausmodell nicht mehr nötig ist, so dass sich auf längere Sicht Tierexperimente in der Krebsforschung reduzieren lassen.

Referenz:
Universität Ulm, TU München, Helmholtz Zentrum München
Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stemcells, Cell Stem Cell 202, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.005

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Tiere mit eingebauter Genschere

Gentechnisch veränderte Tiere liefern wichtige Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen von Gesundheit und Krankheit. Die Forschung hat sich hauptsächlich auf gentechnisch veränderte Mäuse konzentriert, obwohl andere Spezies, wie etwa Schweine, der menschlichen Physiologie ähnlicher sind.
ForscherInnen der Technischen Universität München (TUM) zeigen jetzt einen Weg auf, wie molekulare Mechanismen von Krankheitsresistenzen oder biomedizinische Fragestellungen im Nutztier effizient untersucht werden können: In der Grundlagen- und biomedizinischen Forschung können die Forschenden jetzt Gen-Mutationen gezielt in ein Wunschorgan einbringen oder auch bestehende Gene korrigieren, ohne für jedes Ziel-Gen neue Tiermodelle erzeugen zu müssen. Dies reduziert auch die Anzahl an Versuchstieren.

Ermöglicht wurde dies durch den Einbau des richtigen Werkzeugs, der „Genschere“ CRISPR/Cas9, die dauerhaft in den Organen von zwei Tierspezies – Schweinen und Hühnern – eingebracht wurde, um die Informationen der DNA punktgenau umzuschreiben zu können. Gene können damit inaktiviert oder gezielt modifiziert werden. „Es müssen also nur noch die leitenden RNAs eingebracht werden, um Tiere zu bekommen, die bestimmte genetische Eigenschaften haben“, so Mitautor Benjamin Schusser (TUM).

Besonders nützlich sind die von den Forschenden erzeugten gesunden Hühner und Schweine im Bereich der biomedizinischen und landwirtschaftlichen Forschung. So werden Schweine gerne als Krankheitsmodelle in der Krebsforschung eingesetzt, da ihre Anatomie und Physiologie dem Menschen viel mehr ähnelt als die der Maus. Der Mechanismus des CRISPR/Cas9 Systems kann außerdem zur Bekämpfung von Infektionen mit DNA-Viren nützlich sein. „Erste Arbeiten in Zellkulturen zeigten, dass das für das Geflügel-Herpesvirus schon funktioniert“, so Schusser.

Referenz:
TU München
Cas9-expressing chickens and pigs as resources for genome editing in livestock, PNAS 2021, https://doi.org/10.1073/pnas.2022562118

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Milch und Rindfleisch als Krebsauslöser?

Vor wenigen Jahren haben Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums eine neuartige Form infektiöser Erreger in Milchprodukten und Rinderseren entdeckt. Dabei handelt es sich um ringförmige DNA-Elemente, die Ähnlichkeiten mit Sequenzen bestimmter bakterieller Plasmide aufweisen. Nach ihrem „Fundort“ wurden sie als „Bovine Meat and Milk Factors“(BMMFs) bezeichnet.

Mittlerweile wurden über hundert verschiedene dieser DNA-Ringe aus Milchprodukten isoliert, die sich in menschlichen Zellen vermehren und dazu ein bestimmtes Protein (Rep) benötigen. Neuere Untersuchungen belegen jetzt, dass sich BMMFs in 15 von 16 Darmkrebs-Gewebeproben nachweisen lassen. Betroffen sind dabei nicht die Krebszellen selbst, sondern die Zellen in der nächsten Umgebung der Tumoren. Dies erhärtet den Verdacht, dass BMMFS ursächlich an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein könnten.

Ein Indiz dafür ist die Anwesenheit entzündungsfördernder Makrophagen (Fresszellen) in direkter Umgebung der Tumoren, wobei chronische Entzündungen als Krebstreiber bekannt sind. Tatsächlich wurden bei 7,3 Prozent aller Darmzellen in der Tumorumgebung typische Genveränderungen nachgewiesen (Kontrollgruppe: 1,7 Prozent). Nachgewiesenen wurden auch erhöhte Spiegel an reaktiven Sauerstoffverbindungen, die Erbgutveränderungen in den Stammzellen, die für die ständige Regeneration der Darmschleimhaut verantwortlich sind, auslösen könnten.

BMMFs werden von den Forschern nun als indirekte Krebserreger eingestuft, die über lange Zeit auf die sich teilenden Zellen der Darmschleimhaut einwirken. Dieses Wissen ließe sich auch präventiv nutzen, so könnte bspw. ein frühzeitiger Nachweis von Genveränderungen besonders gefährdete Personen identifizieren, die dann rechtzeitig die Darmkrebsvorsorge in Anspruch nehmen könnten.

Referenz:
DKFZ, HeidelbergAnalysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions, PNAS 2021; https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118/tab-article-info

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Metastasen durch Sauerstoffmangel im Tumor

Metastasen entstehen aus Krebszellen, die sich vom Primärtumor ablösen. Eine  Forschungsgruppe hat nun den Mangel an Sauerstoff als Auslöser dafür identifiziert, warum Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Tumor verlassen.

In einem Mausmodell für Brustkrebs stellte sich heraus, dass verschiedene Bereiche eines Tumors unterschiedlich gut mit Sauerstoff versorgt sind: Krebszellen mit Sauerstoffmangel fanden sich dort, wo der Tumor vergleichsweise wenig Blutgefässen aufwies – im Inneren sowie in klar abgegrenzten äusseren Arealen. Die Untersuchung von CTC-Cluster, die sich von diesen Tumoren abgelöst hatten belegte, dass diese ebenfalls unter Sauerstoffmangel litten.

Weitere Versuche zeigten, dass CTC-Cluster mit Sauerstoffmangel besonders gefährlich sind: Im Vergleich zu Verbänden mit normalem Sauerstoffgehalt bildeten sie schneller Metastasen und verkürzten die Überlebenszeit der Mäuse.

Um die Sauerstoffversorgung zu verbessern wurde die Ausbildung von Blutgefässen durch eine proangiogenetischen Behandlung stimuliert. Wie erwartet reduzierte sich dadurch die Zahl der abgelösten CTC-Cluster – allerdings vergrösserte sich dabei gleichzeitig auch der Primärtumor deutlich.

„Dies ist ein provokantes Ergebnis“, so Prof. Nicola Aceto, Universität Basel: „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“

Die nächste Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnisse in das klinische Umfeld zu übertragen und Substanzen zu finden, die die Sauerstoffzufuhr im Tumor verbessern, in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch die Entstehung von Metastasen bei Brustkrebs bremsen.

Referenzen:

Universität Basel, https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Sauerstoffmangel-im-Tumor-beguenstigt-die-Bildung-von-Metastasen.html

Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells,
Cell Reports (2020); doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105

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