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Biotechnologie Gastroenterologie Wissenschaft

Wirkstoff fördert Darmregeneration

Im letzten Jahrzehnt gab es einen Boom auf dem Gebiet der Organoide – Miniaturorgane, die aus Stammzellen in der Petrischale gezüchtet werden. Ein Schweizer Forschungsteam hat sich das Ziel gesetzt, die Darmregeneration zu verstehen, indem sie die funktionellen genetischen Interaktionen entschlüsseln, die diesen Prozess regulieren. Zu diesem Zweck richteten sie eine bildbasierte Plattform für die Hochdurchsatzanalyse ein. Hiermit erstellten sie Profile von über 400 000 Organoiden, die mit einer Reihe von Wirkstoffen behandelt wurden. Ziel war, zu beurteilen, welche Wirkstoffe die Organoide beeinflussen. Dann klassifizierten sie jedes Organoid nach seiner Erscheinungsform (Phänotyp) und erstellten für jeden der 3000 untersuchten Wirkstoffe einen einzigartigen „phänotypischen Fingerabdruck“.

Dieser Datensatz ermöglichte es den Forschenden, 230 Gene zu identifizieren, die an der Entwicklung von Organoiden beteiligt sind, sowie ihre funktionellen genetischen Interaktionen. Zu den Treffern des Screens gehörte ein Hemmstoff des sogenannten Retinsäure-Signalwegs, der die regenerativen Eigenschaften der Organoide förderte. Auch im Tierversuch mit Mäusen mit strahleninduzierten Darmschäden stellten die Wissenschaftler eine bessere Erholung der Tiere fest, wenn sie mit dem Wirkstoff behandelt wurden: Sie zeigten eine verbesserte Geweberegeneration und verringerten Gewichtsverlust.

Die Erkenntnisse könnten den Weg für neuartige Therapien ebnen, die die Regeneration und Erholung des Darmepithels nach einer akuten Schädigung fördern, zum Beispiel bei Krebspatienten, die eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten.

Referenzen:

Universität Basel, Friedrich Miescher Institut for Biomedical Research (FMI), Basel

Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration, Nature (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2776-9

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Onkologie Wissenschaft

Metastasen durch Sauerstoffmangel im Tumor

Metastasen entstehen aus Krebszellen, die sich vom Primärtumor ablösen. Eine  Forschungsgruppe hat nun den Mangel an Sauerstoff als Auslöser dafür identifiziert, warum Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Tumor verlassen.

In einem Mausmodell für Brustkrebs stellte sich heraus, dass verschiedene Bereiche eines Tumors unterschiedlich gut mit Sauerstoff versorgt sind: Krebszellen mit Sauerstoffmangel fanden sich dort, wo der Tumor vergleichsweise wenig Blutgefässen aufwies – im Inneren sowie in klar abgegrenzten äusseren Arealen. Die Untersuchung von CTC-Cluster, die sich von diesen Tumoren abgelöst hatten belegte, dass diese ebenfalls unter Sauerstoffmangel litten.

Weitere Versuche zeigten, dass CTC-Cluster mit Sauerstoffmangel besonders gefährlich sind: Im Vergleich zu Verbänden mit normalem Sauerstoffgehalt bildeten sie schneller Metastasen und verkürzten die Überlebenszeit der Mäuse.

Um die Sauerstoffversorgung zu verbessern wurde die Ausbildung von Blutgefässen durch eine proangiogenetischen Behandlung stimuliert. Wie erwartet reduzierte sich dadurch die Zahl der abgelösten CTC-Cluster – allerdings vergrösserte sich dabei gleichzeitig auch der Primärtumor deutlich.

„Dies ist ein provokantes Ergebnis“, so Prof. Nicola Aceto, Universität Basel: „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“

Die nächste Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnisse in das klinische Umfeld zu übertragen und Substanzen zu finden, die die Sauerstoffzufuhr im Tumor verbessern, in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch die Entstehung von Metastasen bei Brustkrebs bremsen.

Referenzen:

Universität Basel, https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Sauerstoffmangel-im-Tumor-beguenstigt-die-Bildung-von-Metastasen.html

Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells,
Cell Reports (2020); doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105

#krebs #metastasen #sauerstoffmangel #tumorbiologie #ctcs #krebszellen #medizin #dmedimpressions 

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Neurologie Wissenschaft

Schutzfaktor bei psychischem Trauma

Die körpereigene Regulation eines bestimmten Gens geht mit einem verminderten Risiko einher, nach einem schrecklichen Erlebnis an einer posttraumatischen Belastungsstörung zu erkranken, berichten Forscher der Universität Basel.

Traumatische Erlebnisse wie ein Unfall oder Folter können sich tief ins Gedächtnis eingraben und selbst Jahre danach Symptome einer posttraumatischen Belastungsstörung verursachen. Das Stresshormon Cortisol spielt in der Regulation dieser Gedächtnisprozesse eine wichtige Rolle. Wissenschaftler warfen nun einen Blick auf die Gene, welche an der Signalübertragung von Cortisol beteiligt sind. Sie bestimmten, wie stark diese Gene chemisch, durch sogenannte Methylgruppen am Erbgutmolekül DNA, reguliert werden. Untersucht wurde diese DNA- Methylierung bei 463 Überlebenden des Bürgerkriegs in Uganda und 350 Überlebenden des Völkermords in Ruanda.

In beiden Gruppen hatten jene Personen, die eine stärkere Regulation des Gens NTRK2 aufwiesen, ein geringeres Risiko, an einer posttraumatischen Belastungsstörung zu erkranken. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine vermehrte Regulation des NTRK2-Gens die Gedächtnisbildung vermindert. Dadurch graben sich schreckliche Erlebnisse weniger stark ins Gedächtnis ein.
Jetzt hofft man, dass der entdeckte Mechanismus zur Entwicklung neuer Therapien beiträgt. Diese könnten auch bei einer bereits bestehenden posttraumatischen Belastungsstörung nützlich sein, indem sie verhindern, dass die wiederkehrenden schrecklichen Erinnerungen das traumatische Gedächtnis weiter zementieren.

Referenzen:
Universität Basel
https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Schutzfaktor-bei-psychischem-Trauma-entdeckt.html
NTRK2 methylation is related to reduced PTSD risk in two African cohorts of trauma survivors. PNAS (2020), https://doi.org/10.1073/pnas.2008415117

#ptsd #trauma #psyche #gedächtnis #neurologie #folter #cortisol #methylierung #dna #ntrk2 #unibasel #medizin #medimpressions

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Genetik Neurologie Wissenschaft

Autismus: Genveränderung beeinflusst „Kuschelhormon“

Forschende am Biozentrum der Universität Basel haben einen neuen Zusammenhang zwischen einer Genveränderung und abweichendem Sozialverhalten bei Autismus entdeckt. Es gibt zahlreiche genetische Faktoren für die Entstehung von Autismus. Dazu zählen Hunderte verschiedene Gene. Die Mechanismen, wie diese Vielzahl genetischer Veränderungen mit den Symptomen von Autismus zusammenhängen, sind allerdings noch weitgehend unklar.

Ein Forschungsteam am Biozentrum der Universität Basel hat nun in Versuchen mit Mäusen eine unerwartete Verbindung zwischen dem Gen Neuroligin-3 und dem Oxytocin-Signalweg aufgedeckt. Das Hormon Oxytocin steuert bei Säugetieren das Sozialverhalten und wird auch als ’Kuschelhormon’ bezeichnet. Wie sich herausstellte, verändert der Verlust von Neuroligin-3 die Reaktion der Nervenzellen auf Oxytocin und reduzierte die Zahl der Interaktionen zwischen den Tieren.

Darüber hinaus konnte das Forschungsteam zeigen, dass sich die Veränderung im Oxytocin- System bei den Mäusen mit Neuroligin-3-Mutation durch die Behandlung mit einem pharmakologischen Hemmstoff der Proteinsynthese wieder beheben lässt. Das Sozialverhalten der Mäuse normalisierte sich daraufhin. Derselbe Hemmstoff wirkte sich auch in einem zweiten Mausmodell für Autismus positiv auf die Verhaltensweise aus.

Die Ergebnisse zeigen neue Wege wie sich bestimmte Aspekte des Sozialverhaltens bei Autismus möglicherweise – falls gewünscht – behandeln lassen könnten.

Referenz:
Universität Basel
Scheiffele P et al.: Rescue of oxytocin response and social behavior in a rodent model of autism, Nature 5.8.2020;
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2563-7

#autismus #oxytocin #genervänderung gehirn #sozialverhalten #neuroligin3 #mutation #neuronen #unibasel #proteinsynthese #medizin #medimpressions

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