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Echtzeitbeobachtung der Signalübertragung

Proteine geben innerhalb des menschlichen Körpers Informationen und Signale, indem sie ihre Strukturen verändern: So binden zum Beispiel Hormone an für sie vorgesehene Zielproteine, wodurch sie dort eine Strukturveränderung hervorrufen, die wiederum an anderer Stelle auf der Oberfläche des Proteins neue Bindestellen für andere Proteine bildet. Diese Kopplung von unterschiedlichen, voneinander entfernten Bindestellen bezeichnen Forscher als Allosterie. Eine Unterbrechung dieser Kopplung führt dazu, dass Signale nicht weitergeleitet werden.

Das kann durch gezielt dafür designte Moleküle erreicht werden, die dadurch pharmakologische Wirkung als Schmerzmittel oder Chemotherapeutikum erhalten. Wichtige Einblicke in diese Mechanismen lieferte nun ein binationales Forschungsprojekt. 

Die Wissenschaftler haben zeitaufgelöst allosterische Veränderungen im Testprotein PDZ2 verfolgt, die durch die Bindung eines so genannten Liganden hervorgerufen werden – also eines Stoffes, der an ein Zielprotein anzudocken kann. Eine Arbeitsgruppe der Universität Zürich führte hierzu zeitaufgelöste Vibrationsspektroskopie durch, Physiker der Albert-Ludwigs-Universität simulierten am Tübinger Großrechner BinAC die entsprechenden Veränderungen auf atomistischer Ebene. Durch diese Kombination konnten die Wissenschaftler mit atomarer Auflösung und einem Zeitskalenbereich von Pico- bis Mikrosekunden nachvollziehen, wie eine Veränderung des Ligandenbindungsmodus durch das Protein läuft. Diese Echtzeitbeobachtung der Signalübertragung in Proteinen zeigte: Grundlage der Allosterie sind die Veränderungen sowohl der Struktur als auch der Dynamik des Proteins, die über hierarchische Zeitskalen verläuft. Deshalb braucht eine strukturelle Veränderung in etwa zehnmal länger als eine ihr vorangehende Veränderung.

Referenzen:
Universität Zürich, Universität Freiburg

Real-time observation of ligand-induced allosteric transitions in a PDZ domain, PNAS 2020, https://www.pnas.org/content/early/2020/10/02/2012999117.short?rss=1

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Neurologie Wissenschaft

Wie Hirnzellen umlernen

Menschen wie Tiere haben die Fähigkeit, sich immer wieder auf neue Situationen einzustellen. Die biologischen Prozesse, die diese Leistungen ermöglichen, sind noch sehr unvollständig verstanden. Das Institut für Hirnforschung der Universität Zürich illustrierte nun im Mausmodell, welche Nervenzellen im Gehirn dabei das Kommando haben.

Für die Versuche simulierten die Forscher in Mäusen einen Prozess des Umlernens und untersuchten auf Ebene einzelner Nervenzellen, was dabei im Gehirn passiert. Zunächst trainierten sie die Tiere darin, nach einer Berührung der Tasthaare mit grobkörnigem Sandpapier zu schlecken – was zu einer Belohnung mit Zuckerwasser führte. Bei Berührung mit feinkörnigem Sandpapier hingegen durften sie nicht schlecken, sonst löste dies ein unangenehmes Geräusch aus. Hatten die Mäuse dies verstanden, wurde der Spiess umgedreht: Nun gab es die Belohnung bei feinkörnigem Sandpapier, was diese schnell erlernten.

Dabei erwies sich, dass ein Teil der Grosshirnrinde, eine Gruppe von Hirnzellen des orbitofrontalen Kortex während des Umlernens besonders aktiv war. Diese Zellen haben lange Fortsätze, die bis in das Areal der sensorischen Nervenzellen reichen, die bei Mäusen Tastreize verarbeiten. In diesem Areal folgten die Zellen zunächst dem alten Aktivitätsmuster, ein Teil passte sich dann allerdings der neuen Situation an. Die Plastizität dieser Zellen und die Instruktion durch die höhere Instanz des orbitofrontalen Kortex scheint demnach für die Flexibilität des Verhaltens entscheidend zu sein. Wurden diese ausgeschaltet, funktionierte das Umlernen nicht.

Die Forscher nehmen an, dass sich diese fundamentalen Prozesse in ähnlicher Weise auch im menschlichen Gehirn abspielen und die Forschungsergebnisse zum besseren Verständnis von Hirnkrankheiten beitragen können, bei denen diese Flexibilität gestört ist, wie beispielsweise bei Formen von Autismus und Schizophrenie.

Referenzen:

Universität Zürich https://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2020/Flexibles-Handeln.html

Value-guided remapping of sensory cortex by lateral orbitofrontal cortex, Nature 2020; https://doi.org/10.1038/s41586-020-2704-z

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