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Fingerschweiß zeigt Stoffwechselprofil

Die Analyse von Blut, Plasma oder Urin eines Menschen dient dazu, Stoffwechselprodukte sowie körpereigene Schadstoffbelastungen zu bestimmen. Ein Forschungsteam um Christopher Gerner von der Fakultät für Chemie der Universität Wien hat nun eine Methode entwickelt, die Fingerschweiß für die Messung individueller metabolomischer Profile und Stoffwechselprozesse nutzt.

„Der wichtigste Vorteil gegenüber Blut- oder Urinanalysen besteht in der sehr einfachen risiko- und schmerzlosen Probengewinnung. So können wir metabolische Zeitreihenanalysen durchführen, die so bisher noch nicht möglich waren“, so der Chemiker.
Die Gewinnung der Schweißproben erfolgt durch ein spezielles Filterpapier, das für eine Minute zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten wird. Die im Schweiß enthaltenen Moleküle werden dann extrahiert und mittels massenspektrometrischer Analysen innerhalb von wenigen Minuten prozessiert.
In der aktuellen Studie wurde der kinetische Verlauf von Koffein-Metaboliten nach Kaffeekonsum untersucht. Daraus konnte das Team schließlich individuelle Profile in Bezug auf Koffeinaufnahme und -Verstoffwechslung erstellen und sogar auf die Aktivität von Leberenzymen schließen.

In einer begleitenden Studie hatte das Team bereits weitere Beispiele dafür gezeigt, welche Daten aus Fingerschweiß ablesbar sind: „Man kann damit unmittelbar verfolgen, was jemand gegessen hat“, so Studienautorin Julia Brunmair: „Es ist zum Teil auch verblüffend: Nach dem Konsum von Erdbeeren war etwa ein nicht mehr zugelassenes Insektizid nachweisbar.“

Das hochempfindliche Verfahren könnte auch dazu eingesetzt werden, um zu beurteilen, ob Medikamente von PatientInnen so wie vorgeschrieben eingenommen wurden und auch ob die erwarteten Konzentrationswerte im Körper tatsächlich erreicht werden. Eine solche Compliance-Kontrolle könnte speziell auch für klinische Studien relevant sein.

Referenz:
Universität Wien
Finger Sweat Analysis Enables Short Interval Metabolic Biomonitoring in Humans, Nature Comm 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-26245-4

#stoffwechselprofil #monitoring #arzneimittel #fingerschweiss #compliance #metabolom #forschung #medizin #medimpressions



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Antidepressiva hemmen Krebswachstum

Klassische Antidepressiva könnten helfen, moderne Krebsbehandlungen zu verbessern. Die sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, erhöhen den Serotoninspiegel im Gehirn, vermindern aber das sogenannte periphere Serotonin in den Blutplättchen.

Nun zeigen Forschende der Universität Zürich, dass SSRI oder andere Medikamente, welche die Konzentration von peripherem Serotonin senken, in Mäusen das Krebswachstum verlangsamen. Sie könnten helfen, die Therapie von bisher unheilbarem Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs zu verbessern. Krebszellen nutzen Serotonin, um die Produktion eines zentralen Moleküls der Krebsentwicklung anzukurbeln: das sogenannte PD-L1. Dieses bindet an Killer-T-Zellen, einen bestimmten Typ von Immunzellen, welche normalerweise Tumorzellen erkennen und eliminieren, und macht sie funktionsunfähig. Die Krebszellen entgehen so der Zerstörung durch das Immunsystem. In Experimenten mit Mäusen konnten die Forschenden zeigen, dass SSRI diesen Mechanismus unterbinden – die Abwehrzellen erkennen die Tumorzellen wieder und eliminieren diese. Dadurch wurde in den Mäusen das Wachstum von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs gebremst.

PD-L1, über das Serotonin seine Wirkung entfaltet, ist gleichzeitig der Angriffspunkt moderner Immuntherapien, auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren genannt. Werden beide kombiniert, führt das zu eindrücklichen Resultaten: Das Krebswachstum wurde in den Tiermodellen langfristig unterbunden, und bei einigen Tieren verschwand der Tumor komplett. Da die verwendeten Medikamente bereits für den klinischen Einsatz zugelassen sind, sollte es relativ schnell möglich sein, die neuartige Medikamentenkombinationen in einer klinischen Studie am Menschen zu prüfen.

Referenz:
Universität Zürich
Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models. Science Transl Med 2021; https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc8188

#krebs #bauchspeicheldrüse #darm #onkologie #tumor #antidepressiva #checkpointhemmer #medizin #medimpressions

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Züchtung von Organoiden auf Internationaler Raumstation ISS

UZH Space Hub und Airbus Defense and Space bringen mit dem nächsten Versorgungsflug zur Internationalen Raumstation ISS ein Experiment ins All, mit dem die industrielle Produktion menschlichen Gewebes in Schwerelosigkeit weiter vorangetrieben werden soll.

Mit diesem Schritt könnte der Weltraum zur Werkstätte werden, um menschliche Mini-Gewebe für den irdischen Einsatz in Forschung und Medizin herzustellen. Erste vorbereitende Tests mit differenzierten organähnlichen Leber-, Knochen- und Knorpel-Strukturen auf der ISS vor 18 Monaten waren erfolgreich verlaufen.

„Auf der Erde lassen sich wegen der Schwerkraft ohne Stützskelette keine dreidimensionalen Organoide produzieren», erläutert Biologin Cora Thiel. Auf großes Interesse stoßen solche 3D-Organoide bei Pharmaunternehmen: Toxikologische Studien könnten so ohne Umweg über Tiermodelle direkt an menschlichen Geweben durchgeführt werden. Aus Patientenstammzellen gezüchtete Organoide könnten zudem in Zukunft als Bausteine für Gewebe-Ersatz zur Therapie geschädigter Organe eingesetzt werden. Denn die Zahl der gespendeten Organe kann den weltweiten Bedarf an Tausenden von Spenderorganen bei Weitem nicht decken.

Das neue Probenmaterial wird Anfang Oktober zurück zur Erde kommen. Erste Ergebnisse sind ab November zu erwarten. Geplanter Start der Mission ist der 28. August 2021 um 3:37 EST vom Launch Pad LC-39A, Kennedy Space Center, Florida, USA.

Referenz: Universität Zürich
UZH und Airbus züchten menschliches Mini-Gewebe auf der Internationalen Raumstation ISS, Medienmitteilung 26.8.2021 Universität Zürich; https://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2021/UZH-Space-Hub.html

#organoide #raumfahrt #gewebeproduktion #weltraum #spacehub #minigewebe #medizin #medimpressions

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Insulin per Smart-Watch

Schweizer Forschende haben einen Genschalter entwickelt, der sich mit dem grünen LED-Licht handelsüblicher Smartwatches betätigen lässt – eine Premiere, die künftig für die Diabetesbehandlung genutzt werden könnte.

Viele moderne Uhren haben LED-Dioden integriert. Diese geben kontinuierlich oder gepulst grünes Licht ab, das die Haut durchdringt und unter anderem dafür genutzt wird, während sportlicher Betätigung oder in Ruhe den Puls zu messen. Forschende um Martin Fussenegger vom Departement Biosysteme in Basel wollen diese Lichtquelle nun nutzen, um durch die Haut hindurch Gene zu steuern und das Verhalten von Zellen zu verändern.

Sie entwickelten einen molekularen Schalter, der – einmal implantiert – mit grünem Licht von Smartwatches aktiviert werden kann. Dieser ist gekoppelt mit einem genetischen Netzwerk, das die Forschenden menschlichen Zellen hinzufügten. Je nach Konfiguration dieses Netzwerks – sprich: mit welchen Genen es ausgestattet ist – kann es beispielsweise Insulin produzieren, sobald grünes Licht auf die Zellen trifft. Wird das Licht ausgeschaltet, wird der Schalter inaktiviert und der Vorgang stoppt. Die Forschenden benutzten dafür die Standardsoftware der Smartwatch und mussten nicht einmal eigene Programme entwickeln.

Ihr System testeten die Forschenden sowohl an einer Speckschwarte (Lichtdurchlässigkeit) als auch an lebenden Mäusen, denen sie die entsprechenden Zellen implantierten und eine Smartwatch wie ein Rucksack anschnallten. Durch das Starten des Laufprogramms der Uhr schalteten die Forschenden das Grünlicht ein und setzten die Kaskade in Gang.

Es ist das erste Mal, dass man mit elektronischen Geräten, die auf der Hautoberfläche getragen werden, sogenannten Wearables, ein solches Implantat steuern kann, so die Forscher, bis die Technologie jedoch in die Klinik kommt, dauert es noch mindestens 10 Jahre.

Referenz:
Universität Basel
Smart-watch-programmed green-light-operated percutaneous control of therapeutic transgenes, Nature Comm 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-23572-4

#diabetes #smartwatch #insulin #genschalter #uhr #sportuhr #lichtsteuerung #medizin #medimpressions

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Gen-Editierung senkt Cholesterinwerte dauerhaft

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte zeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte, die zu den größten Risikofaktoren von Herz-, Kreislauferkrankungen zählen, mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt.

Die verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül einen einzelnen „Buchstaben“ eines Gens auswechseln. Ein Adenin (A) wird so zum Beispiel zu einem Guanin (G).
Um das Werkzeug kontrolliert in die Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editoren kodiert.
Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden zwei Tierarten intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. Bei Mäusen konnten so bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene dauerhaft verändert werden, bei Makaken rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Mit dieser präzisen und effizienten Methode eröffnen sich neue Therapieperspektiven für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten. Da etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht werden, könnten sich künftig auch Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus auf diesem Weg behandeln lassen.

Referenz:
Universität Zürich
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels, Nature Biotech 2021; https://www.nature.com/articles/s41587-021-00933-4

#geneditierung #cholesterin #basentausch #hypercholesterinaemie #mutation #enzym #rna #medizin #medimpressions

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Tumore, die sich selbst aus dem Weg räumen

Eine neue Technologie ermöglicht dem Körper, therapeutische Wirkstoffe auf Abruf an genau der Stelle herzustellen, an der sie benötigt werden. Die Innovation könnte die Nebenwirkungen einer Krebstherapie reduzieren und dabei helfen, Covid-Behandlungen besser in die Lunge zu verabreichen.

Forschende der Universität Zürich haben ein weit verbreitetes Atemwegsvirus, genannt Adenovirus, so modifiziert, dass es wie ein trojanisches Pferd funktioniert und Gene für therapeutische Wirkstoffe direkt in Tumorzellen transportiert. Im Gegensatz zur Chemo- oder Strahlentherapie schadet dieser Ansatz den normalen, gesunden Zellen nicht, denn sie verbleiben exakt an der Stelle im Körper, an der sie gebraucht werden, anstatt sich im Blutkreislauf zu verteilen, wo sie gesunde Organe und Gewebe schädigen können. In den Tumorzellen angekommen, dienen die gelieferten Gene als Vorlage für therapeutische Antikörper, Zytokine und andere Botenstoffe, die von den Krebszellen selbst produziert werden und den Tumor von innen heraus eliminieren.

Dank des als SHREAD bezeichneten Systems (Shielded, Retargeted Adenovirus) brachten die WissenschaftlerInnen den Tumor in der Brust einer Maus dazu, einen zur Behandlung von Brustkrebs klinisch zugelassenen Antikörper namens Trastuzumab (Herceptin) zu produzieren. Mithilfe eines hochauflösenden 3D-Bildgebungsverfahren und transparent gemachtem Gewebe konnten sie dann zeigen, wie der im Körper produzierte therapeutische Antikörper Poren in Blutgefäßen im Tumor erzeugt, dort Zellen zerstört und ihn so von innen heraus behandelt. Die Technologie wäre für die Verabreichung einer breiten Palette von  Substanzen in verschiedenen Organen und bei verschiedenen Erkrankungen anwendbar.

Referenz:
Universität Zürich
The SHREAD gene therapy platform for paracrine delivery improves tumor localization and intratumoral effects of a clinical antibody as shown by PACT, PNAS 2021, https://www.pnas.org/content/118/21/e2017925118/tab-article-info

#krebs #krebstherapie #tumor #brustkrebs #gentaxi #gentransfer #herceptin #medizin #medimpressions

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Biochips schmuggeln effizient Wirkstoffe in Zellen ein

Moderne Impfstoffe wie die gegen Sars-CoV-2 nutzen winzige Fettkügelchen, um genetische Informationen in Zellen zu bringen und so eine Immunabwehr gegen das gefährliche Virus aufzubauen. Ein Team von WissenschaftlerInnen hat nun eine ganz neue Methode entwickelt, mit deren Hilfe sich sehr effizient nicht nur Gene, sondern auch Wirkstoffe und andere Substanzen in Zellen transportieren lassen. Das neue Verfahren, das jetzt auch als Patent eingereicht wurde, nennt sich „Progressive Mechanoporation“.

Die ForscherInnen entwickelten einen speziellen Biochip aus einem Kunststoff, auf dem hintereinander immer enger werdende Kanäle, die mehr als zehnmal kleiner sind als ein menschliches Haar, angeordnet sind. Zellen, die durch diese Kanäle gepresst werden, strecken sich dabei immer stärker, bis Löcher in der Plasmamembran entstehen. Durch diese Löcher können dann Moleküle in das Zellinnere gelangen. Haben die Zellen die Kanäle passiert, schließen sich die Löcher von alleine wieder. Die Forschenden haben gezeigt, dass das sogar mit sehr großen Proteinen, wie beispielsweise Antikörper, klappt.

Ein großer Vorteil der Methode: Pro Sekunde können so bis zu 10.000 Zellen durch den Chip geschickt werden. Gleichzeitig ist das Verfahren sehr schonend, nur wenige Zellen werden im Vergleich zu anderen Techniken geschädigt.
Mit Hilfe der neuen Methode könnten Pharmahersteller künftig etwa sehr effizient Wirkstoffe testen, um neue Medikamente zu entwickeln. Krankenhäuser könnten in Zukunft mit der „Progressiven Mechanoporation“ routinemäßig Zellen von Patienten untersuchen und sogar behandeln.

Referenz:
TU Dresden; Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin; ICR, London
Efficient and gentle delivery of molecules into cells with different elasticity via progressive mechanoporation, Lab Chip, 2021, Advance Article;
https://doi.org/10.1039/d0lc01224f

#wirkstoffe #transport #intrazellulär #biochip #membran #medikamentenentwicklung #medizin #medimpressions

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Der kleine Unterschied zeigt sich schon bei Embryonen

Ein Berliner Forschungsteam hat auf dem X-Chromosom Gene gefunden, die Unterschiede zwischen der männlichen und weiblichen Embryonalentwicklung erklären. Anders als der männliche legt der weibliche Embryo bei Mäusen in der frühen Entwicklung eine Pause ein. Warum sich weibliche Säugetiere etwas langsamer entwickeln, ist noch unklar.

Auf der Suche nach den Faktoren, die für die verzögerte Entwicklung von weiblichen Zellen verantwortlich sind, wurden zwei Gene, mit den Namen Dusp9 und Klhl13 identifiziert. Sie kodieren für Proteine, die den MAPK-Signalweg steuern. Über diesen zellulären Kommunikationskanal entscheidet die Zelle, ob sie weiterwächst und sich spezialisiert – oder in ihrem Stammzellzustand verharrt. Dass die Gene auf dem X-Chromosom liegen, macht sie besonders interessant. Die Zellen von männlichen Säugetieren besitzen in der Regel jeweils ein X- und ein Y-Chromosom, weibliche dagegen zwei X-Chromosomen – sie benötigen allerdings nur eines. Einige Zeit nach der Befruchtung schalten die Zellen eines weiblichen Embryos daher das überzählige X-Chromosom ab.

„Wir haben nicht nur zentrale Regulatoren für die frühe Sexualdifferenzierung in embryonalen Stammzellen gefunden“, so die Forscher: „Wir konnten auch zeigen, wie ein zusätzliches Chromosom den Zellzustand global beeinflussen kann.“
Daraus lassen sich auch Schlüsse für Krankheiten bei Menschen ziehen. Männer und Frauen sind für bestimmte Krebsarten unterschiedlich anfällig und dies muss nicht immer am Einfluss der Hormone liegen. Bei Krebs sind häufig Teile des MAPK-Signalwegs mutiert und funktionieren nicht mehr korrekt. Möglicherweise spielen geschlechtsspezifische Effekte hier eine Rolle, wenn das inaktive X-Chromosom in den Krebszellen wieder eingeschaltet wird.

Referenz:
Max-Planck-Institut Berlin
Identification of X-chromosomal genes that drive sex differences in embryonic stem cells through a hierarchical CRISPR screening approach, Genome Biol. 2021; https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02321-2

#krebs #onkologie #krebsforschung #geschlechtsunterschied #embryo #xchromosom  #medizin #medimpressions

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Bauchspeicheldrüsen-Tumore aus dem Labor

Bauchspeicheldrüsenkrebs (hier: duktales Pankreaskarzinom) zählt zu den tödlichsten Krebsarten: Aufgrund unspezifischer Symptome (Gewichtsverlust, Bauchschmerzen) wird der Tumor oft erst so spät entdeckt, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist.

Um ein detailliertes Verständnis der frühen Krebsentstehung zu erhalten, haben Forschende jetzt Bauchspeicheldrüsen-Modelle – so genannte duktale Pankreas-Organoide – hergestellt, aus denen gezielt Tumore entwickelt und von Anfang an beforscht werden können.
Die Mini-Organe aus dem Labor werden aus menschlichen, pluripotenten Stammzellen gezüchtet und entsprechen dem Gangsystem der Bauchspeicheldrüse, das Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm transportiert. Davon ausgehend können gezielt krebsfördernde Gene eingeschalten und die mutationsspezifischen Auswirkungen in den Organoiden beobachtet werden. In der Zellkultur ist es bereits gelungen, die Entstehung von Krebsvorstufen auszulösen und zu untersuchen. In die Bauchspeicheldrüsen von Mäusen transplantiert, entwickelten sich diese Dysplasien bereits nach acht Wochen zu spezifischen Tumoren weiter.

Mittels Gen-Editierung, Stammzell-Reprogrammierung und weiterer biomedizinischer Methoden können sogar hochindividuelle, patientenspezifische Pankreas-Modelle für Untersuchungen hergestellt werden: indem beispielsweise Haare von genetisch vorbelasteten PatientInnen zu pluripotenten Stammzellen „reprogrammiert“ werden.
Auch um die Ausbildung von Metastasen zu verstehen, planen die Forschenden nun längerfristige Untersuchungen. Darüber hinaus soll das Protokoll zur Herstellung der Mini-Organe so optimiert werden, dass eine Übertragung ins Mausmodell nicht mehr nötig ist, so dass sich auf längere Sicht Tierexperimente in der Krebsforschung reduzieren lassen.

Referenz:
Universität Ulm, TU München, Helmholtz Zentrum München
Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stemcells, Cell Stem Cell 202, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.005

#pankreaskarzinom #bauchspeicheldruese #krebs #krebsforschung #organoid #duktaleskarzinom #stammzellen #medizin #medimpressions

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Computerspiele für Forscher

Je größer und umfassender Netzwerke sind, desto schwieriger wird auch ihre Darstellung auf dem Bildschirm. Dies betrifft auch die Interaktion verschiedener Proteinkomplexe im menschlichen Körper. Der Netzwerkwissenschaftler Jörg Menche und seine Forschungsgruppe am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin entwickelten nun eine Virtual Reality-Plattform, die es ermöglicht, riesige Datenmengen und deren komplexes Zusammenspiel auf eine einzigartige, intuitive Weise zu untersuchen. Dabei bedienten sie sich der Technologie, die normalerweise in der Entwicklung von 3-D-Computerspielen genutzt wird.

Der menschliche Körper stellt mit seinen rund 20.000 Proteinen, die im menschlichen Genom codiert sind und miteinander interagieren, ein riesiges komplexes Netzwerk dar. Stellt man die Protein-Interaktionen dar, entsteht ein kaum darstellbares Bild aus rund 18.000 Punkten – Proteinen – und rund 300.000 Strichen zwischen diesen Punkten.
Um dieses Bild „lesbar“ zu machen, schafften es die ForscherInnen erstmals, die Gesamtheit der Proteininteraktion sichtbar zu machen, um das riesige und komplexe Netzwerk interaktiv erkunden zu können.

Die 3-dimensionale Darstellung kann insbesondere bei der Identifikation seltener Gendefekte wichtig und entscheidend für therapeutische Maßnahmen sein. „Unsere Studie stellt einerseits einen wichtigen „Proof of concept“ unserer VR-Plattform dar, andererseits zeigt sie unmittelbar das enorme Potenzial der Visualisierung molekularer Netzwerke“, so Projektleiter Menche. „Gerade bei seltenen Erkrankungen, schweren Immunerkrankungen, können Proteinkomplexe, die mit spezifischen klinischen Symptomen assoziiert werden, genauer analysiert werden, um Hypothesen über ihre jeweiligen pathobiologischen Mechanismen zu entwickeln. Dies erleichtert die Annäherung an Erkrankungsursachen sowie infolge die Suche nach gezielten therapeutischen Maßnahmen.“

Referenz:
CeMM, St. Anna Kinderkrebsforschung Wien
VRNetzer: A Virtual Reality Network Analysis Platform, Nature Communications 2021; https://www.nature.com/articles/s41467-021-22570-w

#virtualreality #forschung #proteine #interaktionen #darstellung #3D #medizin #medimpressions

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