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Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

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Hautelastizität beeinflusst deren Regenerierung

Sowohl alte als auch junge Hautstammzellen können Haut und Haarfollikel erneuern. Für die langsamere Erneuerung bei der gealterten Haut und ihrer Haarfollikel ist wahrscheinlich die geringere Elastizität des Hautgewebes, das die Stammzellen umgibt, verantwortlich, zeigen Untersuchungen eines internationalen Forschungsteams.

Älteres Gewebe wird steifer. Dadurch nimmt die Funktion der Hautstammzellen ab, so Erstautor Janis Köster zu den Erkenntnissen der Studie: „Es war spannend zu sehen, dass das Chromatin in gealterten Stammzellen weniger zugänglich ist – vor allem in der Umgebung von Genen, die für die Stammzellaktivierung und Zellerneuerung verantwortlich sind.“ Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese verringerte Zugänglichkeit zu einer verringerten Reaktion der Stammzellen auf ein Regenerierungssignal führte, was die Erneuerung des Haarfollikels verzögerte.

Überraschenderweise zeigte sich im Tiermodell aber auch, dass gealterte Stammzellen ihre Funktion zurückgewinnen können, wenn sie auf ein jüngeres Gewebe gesetzt werden. Junges Bindegewebe förderte die Selbsterneuerung sowohl junger als auch alter Stammzellen, gealtertes Bindegewebe jedoch nicht. Das deutet darauf hin, dass in erster Linie die gealterte Mikroumgebung für die Alterung verantwortlich ist, nicht ein Defekt in den Stammzellen selbst. Die meisten Veränderungen betrafen demnach auch Bestandteile des Bindegewebes und speziell Proteine, die für die mechanischen Eigenschaften und die strukturelle Integrität der Haut wichtig sind.


Für die Zukunft ist es ein wichtiges Ziel zu verstehen, was diese vorklinischen Ergebnisse für die Stammzellenalterung und die Abnahme ihrer Funktionalität beim Menschen bedeuten“, so die Forscher, denn damit eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten.

Referenz:
Universität Köln, Universität Helsinki
Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility; Nature Cell Biology 2021; https://www.nature.com/articles/s41556-021-00705-x

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Dermatologie Genetik Interne Medizin Wissenschaft

Genorte für übermäßiges Schwitzen identifiziert

Erkenntnisse von Genetikern der Universität Trier könnten helfen, die sogenannte Primäre Hyperhidrose besser zu behandeln. „Davon Betroffene haben mehr als nur Schweißflecken unter den Armen. Oftmals geht bei ihnen die Hyperhidrose mit beruflichen Nachteilen, sozialer Isolation, Depression und Stress einher“, berichtet Jobst Meyer, Verhaltensgenetiker der Universität Trier.

Die Therapie der Hyperhidrose beschränkt sich derzeit auf operative Eingriffe, bei denen bestimmte Nerven durchtrennt werden, sowie Medikamente wie das Botulinumtoxin-A („Botox“). Beides ist nicht frei von teils gravierenden Nebenwirkungen.

Dass die Hyperhidrose genetische Ursachen hat, wurde bereits länger vermutet. Untersucht wurden nun die Erbfaktoren von 89 Patienten und deren gesunden Familienangehörigen. Für die durchgeführte Kopplungsanalyse wurden die Probanden auf jeweils mehr als 300.000 individuelle genetische Unterschiede, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), genotypisiert. Dabei wird betrachtet, welche SNP-Marker in den Familien zusammen mit der Störung vererbt werden. Auf diese Weise konnten die Forscher vier Bereiche auf verschiedenen Chromosomen identifizieren, in denen die für die Hyperhidrose verantwortlichen Gene lokalisiert sein müssen. Zusätzlich wurden von 31 Studienteilnehmern alle Gene sequenziert.

Da keine verursachende Mutation in einem Gen selbst gefunden wurde, gehen die Wissenschaftler davon aus, dass der Hyperhidrose eine Fehlregulation eines oder mehrerer Gene zugrunde liegt. Diese genregulatorischen Elemente sollen nun durch weitere Sequenzierung bestimmt und so die Grundlage für eine gezielte Behandlung mit entsprechenden Medikamenten geschaffen werden.

Referenz:
Universität Trier
Genome-wide linkage analysis of families with primary hyperhidrosis, Plos One 30.12.2020: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0244565

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Dermatologie Immunologie Onkologie Wissenschaft

Zelltransplantation: Mechanismus der Abstoßung identifiziert

Nach einer Stammzelltransplantation im Zuge einer Leukämie mit vorangegangener Chemotherapie und Bestrahlung kommt es häufig zu teils schweren, entzündlichen Nebenwirkungen – insbesondere in der Haut oder im Darm. Die Ursache dafür war bisher ungeklärt. Nun haben österreichische Forschungsinstitute einen Mechanismus im Immunsystem identifiziert, der dafür mitverantwortlich ist. 

Sie konnten nachweisen, dass es sogenannte gewebsständige und inaktive T-Zellen im eigenen Immunsystem gibt, die die Chemotherapie und Bestrahlung unbeschadet überstehen und noch über zehn weitere Jahre zwischen und unter den Epithelzellen der Haut überleben, während die zirkulierenden T-Zellen zerstört werden: „wir konnten zeigen, dass überlebende T-Zellen im Gewebe der Haut für die entzündlichen Reaktionen nach einer Stammzelltransplantation verantwortlich sind. Diese Phänomene treten binnen der ersten 100 Tage auf und können von leichten Ekzemen bis hin zu einer flächigen Fibrose, also zur Gewebeverhärtung, oder Blasenbildung auf der Hautoberfläche führen. Das heißt, die eigenen T-Zellen richten sich in negativer Weise nach der Transplantation gegen den Empfänger.“ Die Erkrankung nennt man im Fachjargon auch „Spender-gegen-Empfänger-Reaktion (GvHD)“, hier konnte nun erstmals auch eine umgekehrte „Empfänger-gegen-Spender-Reaktion“ nachgewiesen werden. Zudem gab es Fälle, in denen die vom Spender erhaltenen Zellen diese Reaktion noch „unterstützten“ und damit verstärkten. 

Die Erkenntnisse könnten künftig in neue therapeutische Strategien münden, die helfen, die unerwünschte Reaktionen nach einer Transplantation zu verringern und darüber hinaus für andere chronisch-entzündliche Erkrankungen der Haut, wie Schuppenflechte oder Neurodermitis, zu neuen therapeutischen Ansätzen führen. 

Referenzen: MedUni Wien, CeMM, LBI-RUD
Long-term skin-resident memory T cells proliferate in situ and are involved in human graftversus-host disease; Science Trans Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.abb7028.

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Dermatologie Technologie Wissenschaft

Elektronische Haut kann auf Schmerz reagieren

Australischen Forschern ist ein Durchbruch bei der Entwicklung eines künstlichen Haut-Ersatzes gelungen. Sie haben eine elektronische „Haut“ entwickelt, die wie echte Haut auf Schmerzen reagiert und diese auch mit der gleichen Geschwindigkeit wie menschliche Zellen weiterleitet. Die neue Haut könnte als Alternative zu Hauttransplantaten zur Verfügung stehen und den Einsatz von intelligenter Prothetik und Robotik entscheidend vorantreiben.

Bisher konnte keine Technologie das menschliche Schmerzgefühl realistisch nachahmen. Das neue Material reagiert jedoch sofort, wenn Druck, Hitze oder Kälte eine schmerzhafte Schwelle erreichen. „Es bedeutet, dass unsere künstliche Haut den Unterschied zwischen dem sanften Berühren einer Nadel mit dem Finger oder dem versehentlichen Stechen selbst erkennt,“ so das Team um Prof. Madhu Bhaskaran: „eine kritische Unterscheidung, die auf elektronischem Wege noch nie erreicht wurde“.

Für ihr System haben die Techniker drei eigene vorangegangene Erfindungen die bereits zum Patent angemeldet sind kombiniert: sehr dünne, dehnbare Elektronik; temperaturreaktive Beschichtungen und elektronische Speicherzellen, die die Art und Weise imitieren, wie das Gehirn das Langzeitgedächtnis nutzt, um vorhergehende Informationen abzurufen und zu speichern.

Referenzen:

RMIT University, Melbourne; National Institute of Cardiovascular Diseases, BangladeshArtificial Somatosensors: Feedback receptors for electronic skins; Advanced Intelligent Systems 1.9.2020; https://doi.org/10.1002/aisy.202000094

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Dermatologie Therapie

Erste Injektion gegen Cellulite zugelassen

Cellulite betrifft mehr als 90% aller postpubertären Frauen. Das Vorhandensein von Cellulite ist mit Veränderungen der Hautdicke sowie der Fettzellen und des Bindegewebes unter der Haut verbunden, was zu Grübchen auf der Oberfläche führt.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat nun die erste injizierbare Behandlung (collagenase clostridium histolyticum-aaes) für mittelschwere bis schwere Cellulite im Gesäß erwachsener Frauen zugelassen.

Das injizierbare Mittel kombiniert zwei Kollagenasen, AUX-I und AUX-II, die gereinigte Enzyme sind und auf natürliche Weise vom Bakterium Clostridium histolyticum produziert werden. Die Injektion soll zu einer Glättung der Haut und zu einem verbesserten Erscheinungsbild von Cellulite beitragen. Als häufigste Nebenwirkungen werden Blutergüsse an der Injektionsstelle, Schmerzen, Härtebereiche, Juckreiz, Rötung, Verfärbung, Schwellung und Wärme im Behandlungsbereich angeführt.
Die Injektion wird voraussichtlich ab Frühjahr 2021 in den USA erhältlich sein.

Referenz:
https://www.dermatologytimes.com/view/first-injectable-for-cellulite-approved-by-fda

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Dermatologie Therapie Wissenschaft

Biologischer Wirkstoff als Therapieoption bei Kontaktekzemen

Forscher der MedUni Wien untersuchten mittels eines Mausmodells und ex vivo-Kulturen von menschlicher Haut die Wirksamkeit der biologischen Substanz APOSEC bei Kontaktekzemen, da in früheren präklinischen Studien bereits nachgewiesen werden konnte, dass der körpereigene Wirkstoff antibakteriell wirkt, die Neubildung von Gefäßen induziert und die Wundheilung fördert.

In der aktuellen Studie wurde festgestellt, dass deutlich weniger entzündliche Reaktionen auftraten, weil APOSEC offenbar die dendritischen Zellen beeinflusst. Er verhindert ihre Differenzierung und Ausreifung, wodurch die Zellen deutlich weniger Antigene aufnehmen und damit die allergische Reaktion entscheidend verringert wird.

Die vielversprechenden Resultate könnten alternative Therapieoptionen von Hauterkrankungen ermöglichen. Als nächster Schritt sollen klinische Studien für inflammatorische Hauterkrankungen initiiert werden, da eine Anwendung auch für atopische Ekzeme, Psoriasis oder die komplexe Graft-versus-Host-Reaktion nach Transplantationen aussichtsreich scheint.

Referenzen:
EBioMedicine
https://www.thelancet.com/…/eb…/PIIS2352-3964(20)30149-3.pdf
Medizinische Universität Wien
https://www.ots.at/…/kontaktekzeme-der-haut-neue-therapiefo…

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Dermatologie Therapie Wissenschaft

Antihistaminika als Therapieoption bei Hautkrebs?

Eine neue Studie der Universität Lund zeigt, dass Antihistaminika das Überleben von Patienten, die an einem bösartigem Melanom erkrankt sind möglicherweise verbessern können.

In der Studie untersuchten die Forscher die Verwendung von sechs Antihistaminika bei Patienten, bei denen ein schwerer Hautkrebs diagnostiziert wurde. Sie beobachteten ein verbessertes Überleben und eine Risikoreduktion bei zwei der angewendeten Substanzen. Die Verwendung der anderen Antihistaminika zeigte keinen signifikanten Überlebenseffekt.

Das Forschungsteam plant nun Tierversuche und randomisierte Studien, um die Mechanismen hinter der Wirkung, die geeignete Dosis und die optimale Behandlungsdauer zu verstehen.

Referenzen:
Allergy, 4 March 2020
https://doi.org/10.1111/all.14273
Lund University​, Sweden
https://www.lunduniversity.lu.se/article/antihistamines-may-help-patients-with-malignant-melanoma

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