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Natürliche Killerzellen steuern auch die Wundheilung

Natürliche Killerzellen (eine Untergruppe der weißen Blutzellen) töten nicht nur Krebszellen oder virusinfizierte Zellen ab. Sie steuern bei Hautverletzungen auch die Balance zwischen Wundheilung und Bakterienabwehr. Dies belegt eine Untersuchung der Universität Zürich.

Natürliche Killerzellen kommunizieren laufend mit anderen Abwehrzellen und beeinflussen deren Aktivität. Dazu sondern sie sogenannte Zytokine (Botenstoffe) ab. In ihrer Studie stellten die Forschenden fest, dass Killerzellen auch Hautverletzungen infiltrieren, in denen sehr niedrige Sauerstoffkonzentrationen herrschen. In solchen Geweben stellen Killerzellen ihre Genaktivität um und passen sich so dem Sauerstoffmangel an. Verantwortlich für diese Umstellung sind sogenannte HIF-Signalfaktoren. Fehlt in Mäusen einer dieser Signalfaktoren namens HIF-1α, ist die Ausschüttung bestimmter Zytokine beeinträchtigt. Als Reaktion darauf wird das Wachstum von Blutgefäßen in der Haut und damit die Wundheilung beschleunigt, während die Bekämpfung bakterieller Infektionen gedrosselt wird. Die Balance verschiebt sich so in Richtung Wundheilung.

In der Biomedizin wird intensiv nach Möglichkeiten gesucht, um Wundheilungsprozesse zu beeinflussen. Dieser Ansatz könnte funktionieren, allerdings muss damit möglicherweise ein erhöhtes Infektionsrisiko in Kauf genommen werden.
Die Wissenschaftler sehen aber noch weiteres Potenzial: Bei Krebstherapien werden heute auch Therapeutika eingesetzt, die Killerzellen aktivieren und stimulieren, so dass diese vermehrt die Krebszellen abtöten. „Unsere Daten weisen darauf hin, dass diese Medikamente auch bei bakteriellen Infektionen nützlich sein könnten – was angesichts der zunehmend antibiotikaresistenten Keime unbedingt weiter erforscht werden sollte“, so Studienleiter Christian Stockmann.

Referenz:
Universität Zürich
NK cells in hypoxic skin mediate a trade-off between wound healing and antibacterial defence, Nature Comm 2021, https://www.nature.com/articles/s41467-021-25065-w

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Schönere Beine, längeres Leben

Untersuchungen der Universitätsmedizin Mainz legen nahe, die chronische Venenschwäche (chronisch-venöse Insuffizienz, CVI) zukünftig als Vorhersagekriterium für das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu nutzen. Die Forscher konnten anhand von über 12 000 Personendaten zeigen, dass CVI auch ausgesprochen verbreitet ist: Bei rund 41% der 40- bis 80-jährigen Probanden der bevölkerungsbasierten Gutenberg-Gesundheitsstudie wurde eine symptomatische chronische Venenschwäche mit Ödemen, Hautveränderungen oder offenen Wunden der unteren Gliedmaßen diagnostiziert; wobei die Häufigkeit mit zunehmendem Alter deutlich ansteigt. Eine weitere Erkenntnis: Frauen erkranken etwas häufiger als Männer.

Zudem stellte das Forscherteam fest, dass Personen mit einer CVI mit einer etwa 60 Prozent höheren Wahrscheinlichkeit gleichzeitig eine schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung aufweisen als Personen mit gleichem Alter und Geschlecht ohne CVI. Das Risiko, in den nächsten zehn Jahren an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzschwäche oder Vorhofflimmern zu erkranken, lag bei Personen mit CVI fast doppelt so hoch wie bei Personen ohne Venenschwäche.

Die WissenschaftlerInnen teilten die erhobenen Befunde zu den Venenveränderungen systematisch nach Schweregraden ein. Diese reichten von keinen Zeichen einer Venenveränderung bis hin zum Vorliegen einer sehr fortgeschrittenen Veneninsuffizienz. Bei einer deutlichen Mehrheit von rund 90 Prozent zeigte sich eine Venenveränderung: 36,5% der Personen hatten eine sogenannte Varikosis (z. B. Besenreiser) und 13,3% wiesen Krampfadern auf. Beides führt häufig im Laufe des Lebens zu einer fortgeschrittenen Venenschwäche. 40,8% aller untersuchten Personen wiesen eine manifeste chronisch-venöse Insuffizienz auf.

Referenz:
Johannes Gutenberg Universität Mainz, DZHK
Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study. Eur Heart J 2021, https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehab495/6350776?redirectedFrom=fulltext

#herzkreislauf #kardiologie #venenschwaeche #herzschwaeche #schlaganfall #krampfadern #medizin #medimpressions

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Dermatologie Wissenschaft

Verbesserte Mikrobiom-Analyse der Haut

Gesunde Haut verfügt über einen bakteriellen Schutzschild gegen Krankheitserreger: das Mikrobiom. Untersuchungen der Bakterienzusammensetzung der Haut stießen bisher allerdings schnell an ihre Grenzen. Der Grund: In der klassischen Kultur auf Agarplatten vermehren sich nicht alle Bakterien aus einem Hautabstrich gleich gut und gleich schnell – einzelne können daher übersehen werden. Neuere genetische Analyseverfahren haben den Nachteil, dass große Mengen an DNA-Sequenzen aus Hautzellen sowie Bruchstücke toter Bakterien in das Ergebnis mit einfließen, was die Aussagekraft mindert.

Einem Forschungsteam ist es jetzt gelungen, mit Hilfe des Enzyms Benzonase störende Fremd-DNA zu entfernen und die lebendigen Bakterien in Abstrichen der Haut durch Sequenzierung zu identifizieren. Die Analyse von echten Hautabstrichen verlief sehr erfolgreich: In den Proben wurde keine Rest-DNA von toten Bakterien gefunden.

Die Methode eröffnet neue Möglichkeiten der Diagnose und Therapie für die Dermatologie. Bei vielen Hautkrankheiten, beispielsweise Neurodermitis oder Akne, ist der bakterielle Schutzfilm der Haut geschädigt. Martin Köberle, Technische Universität München (TUM): „Die enzymbasierte Selektion von lebendigen Hautbakterien kann uns helfen, einerseits mikrobielle Biomarker für bestimmte dermatologische Krankheiten zu finden, andererseits aber auch die Bakterien zu identifizieren, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Sie könnten vielleicht eines Tages gezielt für eine Therapie eingesetzt werden.“ Die neue Methode zur Mikrobiom-Analyse wird nun bereits in zahlreichen Kohortenstudien (Untersuchung bestimmter Patientengruppen) zu Hautkrankheiten angewandt.

Referenz:
TU München
Pre-digest of unprotected DNA by Benzonase improves the representation of living skin bacteria and efficiently depletes host DNA, Microbiome 2021; https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-021-01067-0

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Dermatologie Onkologie Wissenschaft

Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

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Dermatologie Genetik Geriatrie Wissenschaft

Hautelastizität beeinflusst deren Regenerierung

Sowohl alte als auch junge Hautstammzellen können Haut und Haarfollikel erneuern. Für die langsamere Erneuerung bei der gealterten Haut und ihrer Haarfollikel ist wahrscheinlich die geringere Elastizität des Hautgewebes, das die Stammzellen umgibt, verantwortlich, zeigen Untersuchungen eines internationalen Forschungsteams.

Älteres Gewebe wird steifer. Dadurch nimmt die Funktion der Hautstammzellen ab, so Erstautor Janis Köster zu den Erkenntnissen der Studie: „Es war spannend zu sehen, dass das Chromatin in gealterten Stammzellen weniger zugänglich ist – vor allem in der Umgebung von Genen, die für die Stammzellaktivierung und Zellerneuerung verantwortlich sind.“ Weitere Untersuchungen ergaben, dass diese verringerte Zugänglichkeit zu einer verringerten Reaktion der Stammzellen auf ein Regenerierungssignal führte, was die Erneuerung des Haarfollikels verzögerte.

Überraschenderweise zeigte sich im Tiermodell aber auch, dass gealterte Stammzellen ihre Funktion zurückgewinnen können, wenn sie auf ein jüngeres Gewebe gesetzt werden. Junges Bindegewebe förderte die Selbsterneuerung sowohl junger als auch alter Stammzellen, gealtertes Bindegewebe jedoch nicht. Das deutet darauf hin, dass in erster Linie die gealterte Mikroumgebung für die Alterung verantwortlich ist, nicht ein Defekt in den Stammzellen selbst. Die meisten Veränderungen betrafen demnach auch Bestandteile des Bindegewebes und speziell Proteine, die für die mechanischen Eigenschaften und die strukturelle Integrität der Haut wichtig sind.


Für die Zukunft ist es ein wichtiges Ziel zu verstehen, was diese vorklinischen Ergebnisse für die Stammzellenalterung und die Abnahme ihrer Funktionalität beim Menschen bedeuten“, so die Forscher, denn damit eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten.

Referenz:
Universität Köln, Universität Helsinki
Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility; Nature Cell Biology 2021; https://www.nature.com/articles/s41556-021-00705-x

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Dermatologie Genetik Interne Medizin Wissenschaft

Genorte für übermäßiges Schwitzen identifiziert

Erkenntnisse von Genetikern der Universität Trier könnten helfen, die sogenannte Primäre Hyperhidrose besser zu behandeln. „Davon Betroffene haben mehr als nur Schweißflecken unter den Armen. Oftmals geht bei ihnen die Hyperhidrose mit beruflichen Nachteilen, sozialer Isolation, Depression und Stress einher“, berichtet Jobst Meyer, Verhaltensgenetiker der Universität Trier.

Die Therapie der Hyperhidrose beschränkt sich derzeit auf operative Eingriffe, bei denen bestimmte Nerven durchtrennt werden, sowie Medikamente wie das Botulinumtoxin-A („Botox“). Beides ist nicht frei von teils gravierenden Nebenwirkungen.

Dass die Hyperhidrose genetische Ursachen hat, wurde bereits länger vermutet. Untersucht wurden nun die Erbfaktoren von 89 Patienten und deren gesunden Familienangehörigen. Für die durchgeführte Kopplungsanalyse wurden die Probanden auf jeweils mehr als 300.000 individuelle genetische Unterschiede, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), genotypisiert. Dabei wird betrachtet, welche SNP-Marker in den Familien zusammen mit der Störung vererbt werden. Auf diese Weise konnten die Forscher vier Bereiche auf verschiedenen Chromosomen identifizieren, in denen die für die Hyperhidrose verantwortlichen Gene lokalisiert sein müssen. Zusätzlich wurden von 31 Studienteilnehmern alle Gene sequenziert.

Da keine verursachende Mutation in einem Gen selbst gefunden wurde, gehen die Wissenschaftler davon aus, dass der Hyperhidrose eine Fehlregulation eines oder mehrerer Gene zugrunde liegt. Diese genregulatorischen Elemente sollen nun durch weitere Sequenzierung bestimmt und so die Grundlage für eine gezielte Behandlung mit entsprechenden Medikamenten geschaffen werden.

Referenz:
Universität Trier
Genome-wide linkage analysis of families with primary hyperhidrosis, Plos One 30.12.2020: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0244565

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Zelltransplantation: Mechanismus der Abstoßung identifiziert

Nach einer Stammzelltransplantation im Zuge einer Leukämie mit vorangegangener Chemotherapie und Bestrahlung kommt es häufig zu teils schweren, entzündlichen Nebenwirkungen – insbesondere in der Haut oder im Darm. Die Ursache dafür war bisher ungeklärt. Nun haben österreichische Forschungsinstitute einen Mechanismus im Immunsystem identifiziert, der dafür mitverantwortlich ist. 

Sie konnten nachweisen, dass es sogenannte gewebsständige und inaktive T-Zellen im eigenen Immunsystem gibt, die die Chemotherapie und Bestrahlung unbeschadet überstehen und noch über zehn weitere Jahre zwischen und unter den Epithelzellen der Haut überleben, während die zirkulierenden T-Zellen zerstört werden: „wir konnten zeigen, dass überlebende T-Zellen im Gewebe der Haut für die entzündlichen Reaktionen nach einer Stammzelltransplantation verantwortlich sind. Diese Phänomene treten binnen der ersten 100 Tage auf und können von leichten Ekzemen bis hin zu einer flächigen Fibrose, also zur Gewebeverhärtung, oder Blasenbildung auf der Hautoberfläche führen. Das heißt, die eigenen T-Zellen richten sich in negativer Weise nach der Transplantation gegen den Empfänger.“ Die Erkrankung nennt man im Fachjargon auch „Spender-gegen-Empfänger-Reaktion (GvHD)“, hier konnte nun erstmals auch eine umgekehrte „Empfänger-gegen-Spender-Reaktion“ nachgewiesen werden. Zudem gab es Fälle, in denen die vom Spender erhaltenen Zellen diese Reaktion noch „unterstützten“ und damit verstärkten. 

Die Erkenntnisse könnten künftig in neue therapeutische Strategien münden, die helfen, die unerwünschte Reaktionen nach einer Transplantation zu verringern und darüber hinaus für andere chronisch-entzündliche Erkrankungen der Haut, wie Schuppenflechte oder Neurodermitis, zu neuen therapeutischen Ansätzen führen. 

Referenzen: MedUni Wien, CeMM, LBI-RUD
Long-term skin-resident memory T cells proliferate in situ and are involved in human graftversus-host disease; Science Trans Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.abb7028.

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Dermatologie Technologie Wissenschaft

Elektronische Haut kann auf Schmerz reagieren

Australischen Forschern ist ein Durchbruch bei der Entwicklung eines künstlichen Haut-Ersatzes gelungen. Sie haben eine elektronische „Haut“ entwickelt, die wie echte Haut auf Schmerzen reagiert und diese auch mit der gleichen Geschwindigkeit wie menschliche Zellen weiterleitet. Die neue Haut könnte als Alternative zu Hauttransplantaten zur Verfügung stehen und den Einsatz von intelligenter Prothetik und Robotik entscheidend vorantreiben.

Bisher konnte keine Technologie das menschliche Schmerzgefühl realistisch nachahmen. Das neue Material reagiert jedoch sofort, wenn Druck, Hitze oder Kälte eine schmerzhafte Schwelle erreichen. „Es bedeutet, dass unsere künstliche Haut den Unterschied zwischen dem sanften Berühren einer Nadel mit dem Finger oder dem versehentlichen Stechen selbst erkennt,“ so das Team um Prof. Madhu Bhaskaran: „eine kritische Unterscheidung, die auf elektronischem Wege noch nie erreicht wurde“.

Für ihr System haben die Techniker drei eigene vorangegangene Erfindungen die bereits zum Patent angemeldet sind kombiniert: sehr dünne, dehnbare Elektronik; temperaturreaktive Beschichtungen und elektronische Speicherzellen, die die Art und Weise imitieren, wie das Gehirn das Langzeitgedächtnis nutzt, um vorhergehende Informationen abzurufen und zu speichern.

Referenzen:

RMIT University, Melbourne; National Institute of Cardiovascular Diseases, BangladeshArtificial Somatosensors: Feedback receptors for electronic skins; Advanced Intelligent Systems 1.9.2020; https://doi.org/10.1002/aisy.202000094

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Dermatologie Therapie

Erste Injektion gegen Cellulite zugelassen

Cellulite betrifft mehr als 90% aller postpubertären Frauen. Das Vorhandensein von Cellulite ist mit Veränderungen der Hautdicke sowie der Fettzellen und des Bindegewebes unter der Haut verbunden, was zu Grübchen auf der Oberfläche führt.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat nun die erste injizierbare Behandlung (collagenase clostridium histolyticum-aaes) für mittelschwere bis schwere Cellulite im Gesäß erwachsener Frauen zugelassen.

Das injizierbare Mittel kombiniert zwei Kollagenasen, AUX-I und AUX-II, die gereinigte Enzyme sind und auf natürliche Weise vom Bakterium Clostridium histolyticum produziert werden. Die Injektion soll zu einer Glättung der Haut und zu einem verbesserten Erscheinungsbild von Cellulite beitragen. Als häufigste Nebenwirkungen werden Blutergüsse an der Injektionsstelle, Schmerzen, Härtebereiche, Juckreiz, Rötung, Verfärbung, Schwellung und Wärme im Behandlungsbereich angeführt.
Die Injektion wird voraussichtlich ab Frühjahr 2021 in den USA erhältlich sein.

Referenz:
https://www.dermatologytimes.com/view/first-injectable-for-cellulite-approved-by-fda

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Biologischer Wirkstoff als Therapieoption bei Kontaktekzemen

Forscher der MedUni Wien untersuchten mittels eines Mausmodells und ex vivo-Kulturen von menschlicher Haut die Wirksamkeit der biologischen Substanz APOSEC bei Kontaktekzemen, da in früheren präklinischen Studien bereits nachgewiesen werden konnte, dass der körpereigene Wirkstoff antibakteriell wirkt, die Neubildung von Gefäßen induziert und die Wundheilung fördert.

In der aktuellen Studie wurde festgestellt, dass deutlich weniger entzündliche Reaktionen auftraten, weil APOSEC offenbar die dendritischen Zellen beeinflusst. Er verhindert ihre Differenzierung und Ausreifung, wodurch die Zellen deutlich weniger Antigene aufnehmen und damit die allergische Reaktion entscheidend verringert wird.

Die vielversprechenden Resultate könnten alternative Therapieoptionen von Hauterkrankungen ermöglichen. Als nächster Schritt sollen klinische Studien für inflammatorische Hauterkrankungen initiiert werden, da eine Anwendung auch für atopische Ekzeme, Psoriasis oder die komplexe Graft-versus-Host-Reaktion nach Transplantationen aussichtsreich scheint.

Referenzen:
EBioMedicine
https://www.thelancet.com/…/eb…/PIIS2352-3964(20)30149-3.pdf
Medizinische Universität Wien
https://www.ots.at/…/kontaktekzeme-der-haut-neue-therapiefo…

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