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Neue Erkenntnisse zu den Ursachen von Hämorrhoiden

Hämorrhoiden sind blutgefüllte Polster am Ende des Verdauungstraktes, die dazu dienen den After zu verschließen und den Stuhlgang zu kontrollieren. Umgangssprachlich bezeichnet man mit Hämorrhoiden oft auch die krankhafte Vergrößerung und Ausstülpung dieser Polster. Bei dieser als Hämorrhoidalleiden bezeichneten Erkrankung schwellen die Hämorrhoiden an, was zu Juckreiz, Brennen und Blutungen führen kann. Fortgeschrittene Stadien sind mit erheblichen Einschränkungen verbunden und erfordern eine chirurgische Behandlung. Trotz der Häufigkeit der Erkrankung sind die Ursachen bisher ungeklärt. Zu den möglichen Risikofaktoren zählen bspw. vermehrtes Sitzen, ballaststoffarme Ernährung oder zu starkes Pressen.

Anhand von genetischen Analysen konnte ein Forschungsteam nun wichtige Erkenntnisse zu diesem Volksleiden liefern. So identifizierten sie 102 Regionen im menschlichen Genom, die Gene enthalten, die zu einem erhöhten Risiko für die Erkrankung beitragen. Zusätzliche Analysen aus Hämorrhoiden-Gewebeproben, die bei Operationen entnommen worden waren, identifizierten die Proteinprodukte, für die die neu entdeckten Risikogene kodieren. Diese wurden im menschlichen Hämorrhoidalgewebe nachgewiesen und die ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Leiden zumindest teilweise aus einer Fehlfunktion der glatten Muskulatur, der Blutgefäße und des Bindegewebes in diesem Bereich resultiert. Erkenntnisse, die bei der Entwicklung zusätzlicher nicht-invasiver Therapieoptionen helfen könnten.

Aus den identifizierten Risikogenen haben die Forschenden auch sogenannte polygene Risikoscores (PRS) berechnet. Personen, die besonders jung erkrankten oder häufiger operiert werden mussten, wiesen besonders hohe Werte an Risikoscores auf. Diese Menschen könnten möglicherweise auch besonders von einer präventiven Lebensweise profitieren.

Referenz:
CAU Kiel, Paracelsus Universität Salzburg, Karolinska Institut, Monash Univesity, AU…
Genome-wide analysis of 944,133 individuals provides insights into the etiology of hemorrhoidal disease, Gut 2021; https://gut.bmj.com/content/early/2021/04/22/gutjnl-2020-323868

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Milch und Rindfleisch als Krebsauslöser?

Vor wenigen Jahren haben Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums eine neuartige Form infektiöser Erreger in Milchprodukten und Rinderseren entdeckt. Dabei handelt es sich um ringförmige DNA-Elemente, die Ähnlichkeiten mit Sequenzen bestimmter bakterieller Plasmide aufweisen. Nach ihrem „Fundort“ wurden sie als „Bovine Meat and Milk Factors“(BMMFs) bezeichnet.

Mittlerweile wurden über hundert verschiedene dieser DNA-Ringe aus Milchprodukten isoliert, die sich in menschlichen Zellen vermehren und dazu ein bestimmtes Protein (Rep) benötigen. Neuere Untersuchungen belegen jetzt, dass sich BMMFs in 15 von 16 Darmkrebs-Gewebeproben nachweisen lassen. Betroffen sind dabei nicht die Krebszellen selbst, sondern die Zellen in der nächsten Umgebung der Tumoren. Dies erhärtet den Verdacht, dass BMMFS ursächlich an der Entstehung von Tumoren beteiligt sein könnten.

Ein Indiz dafür ist die Anwesenheit entzündungsfördernder Makrophagen (Fresszellen) in direkter Umgebung der Tumoren, wobei chronische Entzündungen als Krebstreiber bekannt sind. Tatsächlich wurden bei 7,3 Prozent aller Darmzellen in der Tumorumgebung typische Genveränderungen nachgewiesen (Kontrollgruppe: 1,7 Prozent). Nachgewiesenen wurden auch erhöhte Spiegel an reaktiven Sauerstoffverbindungen, die Erbgutveränderungen in den Stammzellen, die für die ständige Regeneration der Darmschleimhaut verantwortlich sind, auslösen könnten.

BMMFs werden von den Forschern nun als indirekte Krebserreger eingestuft, die über lange Zeit auf die sich teilenden Zellen der Darmschleimhaut einwirken. Dieses Wissen ließe sich auch präventiv nutzen, so könnte bspw. ein frühzeitiger Nachweis von Genveränderungen besonders gefährdete Personen identifizieren, die dann rechtzeitig die Darmkrebsvorsorge in Anspruch nehmen könnten.

Referenz:
DKFZ, HeidelbergAnalysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions, PNAS 2021; https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118/tab-article-info

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Intervallfasten: Bauchfett bleibt standhaft

Intervallfasten erfreut sich großer Beliebtheit, da es besonders effektiv und langfristig gegen Fettpölsterchen vorgehen soll. Daneben zeigen sich positive Auswirkungen auf Blutzucker- und Cholesterinwerte.

Wie sich Intervallfasten auf das Fettgewebe auswirkt, hat nun ein Forschungsteam der University of Sydney im Mausmodell untersucht. Dazu wurde die Gesamtheit der Proteine (Proteom) in den Fettgeweben der Mäuse analysiert – wenn die Mäuse einmalig fasteten, oder wenn sie für längere Zeit ein Intervallfasten absolvierten, wobei sie abwechselnd einen Tag lang beliebig viel fressen durften und am nächsten Tag kein Futter bekamen.

Im Ergebnis zeigten sich bei den Mäusen auf das Intervallfasten signifikante Veränderungen bei rund 1800 Proteinen des Fettgewebes. Bei den Mäusen, die nur einmal fasteten, waren dagegen nur rund 300 Proteine in den Fettdepots verändert. Die stärksten Veränderungen wurden bei Proteinen, die mit dem Zellstoffwechsel und den Mitochondrien verknüpft sind, beobachtet. Sie schaffen die Vorrausetzung dafür, dass Fett in Energie umgewandelt wird.

Nähere Analysen zeigten jedoch, dass diese Effekte vor allem im Unterhautfettgewebe stattfinden, nicht aber im viszeralen Fettgewebe (Bauchfett). Im Gegenteil: hier kam es zur Abnahme der fettauflösenden Enzyme und zur Zunahme der für den Fettaufbau wichtigen Proteine.

Offenbar schaltet viszerales Gewebe beim Fasten auf einen Sparmodus um, erklären die Forscher, um speziell diesen Energievorrat zu schützen. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, warum sie das tun, bei welchen Diätformen der Effekt auftritt und – im Hinblick auf menschliches Diätverhalten von besonderem Interesse – ob er sich verhindern lässt.

Referenz:
University of SydneyProteomics analysis of adipose depots after intermittent fasting reveals visceral fat preservation mechanisms, Cell Reports, 2021; https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00118-2

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70 Prozent weniger Todesfälle durch Darmkrebsvorsorge

Ein Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs) entwickelt sich meist über viele Jahre hinweg aus Vorstufen, die bei einer Darmspiegelung entdeckt und entfernt werden können. Inzwischen ist seit der Einführung des Koloskopie-Screenings genug Zeit vergangen, um präzise zu analysieren, wie effizient dieses Vorsorge-Angebot Krebsneuerkrankungen und Krebssterblichkeit zurückdrängt.

Dazu werteten Epidemiologen nun die Daten von über 9000 Teilnehmern aus, die zwischen 2000 und 2002 in einer im Saarland durchgeführten Studie rekrutiert worden waren. Die Studienteilnehmer wurden in regelmäßigen Abständen nach ihrem Befinden und ihrem Lebensstil gefragt, ihre Behandlungs- und Krebsregisterdaten wurden erfasst. Nach einer Beobachtungszeit von rund 17 Jahren waren unter den Studienteilnehmern 268 Fälle von Darmkrebs aufgetreten, 98 Teilnehmer waren an Darmkrebs verstorben.

Diejenigen, die eine Vorsorge-Koloskopie wahrgenommen hatten, hatten ein um 60 Prozent niedrigeres Risiko einer Darmkrebsdiagnose als Studienteilnehmer, die das Vorsorge-Angebot nicht genutzt hatten. Das Risiko, an Darmkrebs zu sterben, war in der Screening-Gruppe in den 10 Jahren nach der Koloskopie sogar um 75 Prozent niedriger.

„Die Studie untermauert, welchen Beitrag die Vorsorge-Koloskopie im echten Leben zur Krebsprävention leistet“, so die Forscher. Bisher gab es dazu weltweit nur sehr wenige Studien, die zudem fast ausschließlich aus den USA stammen, wo die Koloskopie bereits früher in größerem Umfang eingesetzt wurde. Allerdings nutzt auch die beste Früherkennungsuntersuchung nur wenig, wenn sie nicht ausreichend wahrgenommen wird, so die Experten weiter.  Noch immer ließen sich die meisten Darmkrebs-Todesfälle durch eine Vorsorgeuntersuchung vermeiden.  

Referenz:
DKFZ
Strong reduction of colorectal cancer incidence and mortality after screening colonoscopy: prospective cohort study from Germany; Am J Gastroenterology 2021; https://journals.lww.com/ajg/Abstract/9000/Strong_Reduction_of_Colorectal_Cancer_Incidence.98954.aspx

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Neuer Ansatz zur Therapie von Dickdarmkrebs

Die Entstehung der Krebserkrankung ist komplex: Neben klassischen genetischen Faktoren, die unter bestimmten Bedingungen gesunde Zellen zu Tumorzellen transformieren, stehen auch andere molekulare Faktoren damit im Zusammenhang. Martin Pichler von der MedUni Graz untersuchte insbesondere die sogenannte „dunkle Materie“ des menschlichen Genoms – jenen Großteil der Erbinformation DNA, der nicht-codierend ist, also keine Bauanleitungen für Proteine enthält. Diese sich wiederholende RNA-Abschnitte spielen offenbar eine wichtige Rolle bei der Metastasierung von Dickdarmkarzinom-Zellen.

Gemeinsam mit internationalen Kollegen hat er in Dickdarmkrebszellen eine lange neue Non-Coding RNA (lnc RNA) entdeckt. Diese nach dem Fundort als FLANC bezeichnete RNA, ist in Dickdarmkrebsgewebe signifikant angereichert und führt bei Patienten zu einem deutlich schlechteren Krankheitsverlauf. Das Forscherteam hat nun in Zellkultur und Mausmodellen gezeigt, dass FLANC durch Auslösen oder Verhindern des Zelltodes die Metastasierung der Tumorzellen regulieren kann. Demzufolge könnten Therapeutika, die auf solchen RNA-Abschnitten beruhen, die abgelesenen Informationen bereits auf RNA-Ebene löschen oder modifizieren.

„Zu unserer positiven Überraschung konnten wir einen dramatischen Rückgang der bereits messbaren Metastasen in der Leber nach einigen Behandlungen im Labormodell erkennen“, fasst Pichler die Ergebnisse der bisherigen Versuche zusammen. Die Behandlung im Mausmodell zeigt keine Nebenwirkungen in anderen Organen, wie sie bei RNA-gerichteten Therapeutika manchmal beobachtet werden. Auf Basis dieser Erkenntnisse sollen nun Medikamente gegen Dickdarmkarzinome und weitere Krebserkrankungen entwickelt werden.

Referenzen:
MedUni Graz; MD Anderson Cancer Center, Texas; Kyungpook National University, South Korea
Therapeutic potential of FLANC, a novel primate-specific long non-coding RNA in colorectal cancer, Gut l69:10; https://gut.bmj.com/content/69/10/1818

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Im Team gegen Magen-Darm-Infektionen

Manche Medikamente, wie etwa Antibiotika oder Immunsuppressiva, können als Nebenwirkung nützlichen Mikroorganismen (kommunale Mikroorganismen), die man typischerweise in einem gesunden Darm vorfindet, stören oder abtöten. In diesem Fall kann es dann zu einer starken Vermehrung von Krankheitserregern kommen – Infektionen oder Krankheiten sind die Folge. In Industrieländern ist das Bakterium Clostridioides difficile der Hauptauslöser von Magen-Darm-Infektionen nach Antibiotika-Behandlungen. Ein internationales Forscherteam suchte daher nach Mikroorganismen, die ein Anwachsen von C. difficile im Darm verhindern.
Mittels eines ausgeklügelten Systems konnten sie 51 unterschiedliche kommensale Mikroben identifizieren, die sich von denselben Zuckern in der Darmschleimhaut ernähren, die auch C. difficile als Energiequelle dienen.

Danach untersuchten die Forscher in Tests an Mäusen, ob ein Mix aus 5 dieser identifizierten kommensalen Mikroorganismen eine Infektion durch C. difficile verhindern kann, indem sie diesen die Nahrungsquelle streitig machen. Wie sich herausstellte, konnte die Zugabe der identifizierten Mikroben eine Infektion mit C. difficile nicht vollkommen verhindern, wohl aber abschwächen. C. difficile kann Energie offenbar auch aus alternativen Quellen gewinnen und sich so im Darm etablieren. „Der Schlüssel, um eine Infektion endgültig zu verhindern, liegt potentiell in einer komplexeren Mischung aus kommensalen Darmmikroben die zusätzliche Organismen enthält, die mit C. difficile auch um diese alternativen Energiequellen konkurrieren“ meint Erstautorin Fatima Pereira vom Zentrum für Mikrobiologie und Umweltsystemwissenschaften der Universität Wien. Weiterführende Experimente sollten dies klären.

Referenzen:
Universität Wien, ETH Zürich, UFZ Leipzig
Rational design of a microbial consortium of mucosal sugar utilizers reduces Clostridiodes difficile colonization; Nature Communications 2020;(11)5104, https://www.nature.com/ articles/s41467-020-18928-1

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Wirkstoff fördert Darmregeneration

Im letzten Jahrzehnt gab es einen Boom auf dem Gebiet der Organoide – Miniaturorgane, die aus Stammzellen in der Petrischale gezüchtet werden. Ein Schweizer Forschungsteam hat sich das Ziel gesetzt, die Darmregeneration zu verstehen, indem sie die funktionellen genetischen Interaktionen entschlüsseln, die diesen Prozess regulieren. Zu diesem Zweck richteten sie eine bildbasierte Plattform für die Hochdurchsatzanalyse ein. Hiermit erstellten sie Profile von über 400 000 Organoiden, die mit einer Reihe von Wirkstoffen behandelt wurden. Ziel war, zu beurteilen, welche Wirkstoffe die Organoide beeinflussen. Dann klassifizierten sie jedes Organoid nach seiner Erscheinungsform (Phänotyp) und erstellten für jeden der 3000 untersuchten Wirkstoffe einen einzigartigen „phänotypischen Fingerabdruck“.

Dieser Datensatz ermöglichte es den Forschenden, 230 Gene zu identifizieren, die an der Entwicklung von Organoiden beteiligt sind, sowie ihre funktionellen genetischen Interaktionen. Zu den Treffern des Screens gehörte ein Hemmstoff des sogenannten Retinsäure-Signalwegs, der die regenerativen Eigenschaften der Organoide förderte. Auch im Tierversuch mit Mäusen mit strahleninduzierten Darmschäden stellten die Wissenschaftler eine bessere Erholung der Tiere fest, wenn sie mit dem Wirkstoff behandelt wurden: Sie zeigten eine verbesserte Geweberegeneration und verringerten Gewichtsverlust.

Die Erkenntnisse könnten den Weg für neuartige Therapien ebnen, die die Regeneration und Erholung des Darmepithels nach einer akuten Schädigung fördern, zum Beispiel bei Krebspatienten, die eine Chemo- oder Strahlentherapie erhalten.

Referenzen:

Universität Basel, Friedrich Miescher Institut for Biomedical Research (FMI), Basel

Phenotypic landscape of intestinal organoid regeneration, Nature (2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2776-9

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Polyamine für die Darmgesundheit

Die Universitätsmedizin Mainz hat eine neue Studie zum Einfluss von Polyaminen auf das Immungleichgewicht im Darm veröffentlicht. Sie haben herausgefunden, dass ein bestimmtes Stoffwechselprodukt, das Polyamin Spermidin, die Darmgesundheit steigern und so zu einer verbesserten Immunität beitragen kann. 

Die Forscher fanden heraus, dass Polyamine die Differenzierung der CD4+-T-Zellen hin zu einem spezialisierten Zelltyp mit anti-entzündlichen Eigenschaften, den regulatorischen T-Zellen (Tregs) begünstigen. Die Anzahl an Treg-Zellen im Dünndarm und im Colon ist auch deutlich erhöht, wenn dem Darm das Polyamin Spermidin zugeführt wird. Hohe Mengen an Polyaminen bzw. dessen Vorläufer-Molekül L-Arginin enthalten Lebensmittel wie beispielsweise Nüsse, Fleisch, Fisch, Gemüse und Sojabohnen. Diese erhöhen die immunmodulatorische Funktion und schwächen Entzündungsreaktionen ab, wodurch wiederum eine verbesserte Immunität erzielt werden kann. 

Den Wissenschaftlern gelang es auch, in in vitro Zellmodellen als auch in einem Mausmodell für die Darmerkrankung Colitis den positiven Einfluss der Polyamine auf die Spezialisierung der CD4+-T-Zellen hin zu Tregs aufzuzeigen. Neben einer Zunahme an Foxp3-positiven Treg-Zellen, kommt es gleichzeitig zur Reduktion der Th17 Zellen, ein Zelltyp, der maßgeblich an Entzündungsreaktionen beteiligt ist. 

Referenzen:
Universitätsmedizin Mainz https://www.unimedizin-mainz.de/presse/pressemitteilungen/aktuellemitteilungen/newsdetail/article/polyamine-beeinflussen-darmgesundheit-positiv.html
Regulating T-cell differentiation through the polyamine spermidine, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020); https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30637-0/fulltext

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E.coli: Wer schneller wächst, ist früher tot

Bakterien sind Überlebenskünstler: Wenn sie Nahrung bekommen, vermehren sie sich rasant, doch sie können auch Hungerphasen überdauern. Allzu schnelles Wachstum reduziert jedoch ihre Überlebensfähigkeit, das zeigen Untersuchungen eines Forschungsteams der Technischen Universität München (TUM) an Kolibakterien. Die Ergebnisse könnten dabei helfen, die Wirksamkeit von Antibiotika zu steigern.

Untersucht wurde, inwieweit schnelles oder langsames Wachstum die Überlebensfähigkeit von Kolibakterien beeinflusst. Dabei hat sich gezeigt, dass Veränderungen der Wachstumsbedingungen direkte Auswirkungen auf die Sterberaten haben: die am besten ernährten und am schnellsten wachsenden Bakterien, sterben auch als erste, wenn man ihnen die Nahrung entzieht. Üppige Ernährung ist also schlecht für die Fitness von Bakterien. Sie sind offenbar auf schnelles Wachstum eingestellt und gehen verschwenderisch mit den Energie- Ressourcen um. Das wird ihnen während der Hungerphase zum Verhängnis.

Die Forschungsergebnisse lassen sich möglicherweise in Zukunft dazu nutzen, um beispielsweise die Wirkung von Antibiotika zu verbessern: „Man könnte nach dem Zuckerbrot-und-Peitsche-Prinzip beispielsweise Darmbakterien durch Verzehr einer Süßspeise zum Wachstum anregen. Das würde sie schwächen, wenn man dann ein Antibiotikum gegen eine Darminfektion einnimmt“, erklärt Forschungsleiter Prof. Ulrich Gerland von der TU München. Für konkrete Empfehlungen ist es aber noch zu früh. Hier sind weitere Forschungen nötig.

Referenzen:
TUM Technische Universität München
Pressemitteilung
Slower growth of Escherichia coli leads to longer survival in carbon starvation due to a decrease in the maintenance rate, Molecular Systems Biology, (2020) 16:e9478, DOI: https://doi.org/10.15252/msb.20209478

#escherichiacoli #antibiotika #bakterienwachstum #tum #darmbakterien #infektion #darm #medizin #medimpressions

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Schutz vor nekrotisierender Enterokolitis bei Frühchen

Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist die häufigste akute Erkrankung des Magen-Darm-Traktes bei sehr kleinen Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1.500 Gramm, welche lebensgefährliche Folgen haben kann. An der Medizinischen Universität Graz konnte nun gezeigt werden, dass Probiotika das Mikrobiom von Frühgeborenen positiv beeinflussen und in Kombination mit Antibiotika einen Schutz vor NEC bieten können.

In der von Univ.-Prof. Dr. Bernhard Resch geleiteten Studie wurden Stuhlproben von Frühgeborenen aus Graz, Leoben und Klagenfurt im Rhythmus von zwei Tagen mithilfe einer genetischen Untersuchungsmethode (16S rRNA Methode) untersucht. Die Forscher konnten aufzeigen, dass die orale Gabe von Antibiotika gemeinsam mit Probiotika als Prophylaxe bei NEC das Mikrobiom von Neugeborenen nicht negativ beeinflusst. Dies war international bislang umstritten. Vielmehr konnte in der Studie gezeigt werden, dass sich die Gabe von Probiotika bei sehr kleinen Frühgeborenen positiv auf die Ausbildung eines vielfältigen Mikrobioms auswirkt.

Für die Wissenschaftler war ebenfalls interessant zu sehen, dass sich das Mikrobiom krankenhausspezifisch voneinander unterschied. So dürfte nicht nur die Ernährung, sondern auch die Frühgeburtenstation bzw. das Umfeld im Krankenhaus einen prägenden Einfluss auf das Mikrobiom der Neugeborenen haben.

Referenzen:
Medizinische Universität Graz
https://www.medunigraz.at/…/news/schutz-fokus-fruehgeborene/
Originalpublikation: Nutrients, Published: 28 April 2020 https://doi.org/10.3390/nu12051256

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