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Mikrovehikel die gegen den Strom schwimmen

Winzige Vehikel, so klein, dass sie durch unsere Blutgefäße navigieren können, sollen es Ärzten in Zukunft erlauben, im Körperinnern Biopsien zu nehmen, Stents einzusetzen oder Medikamente präzise an schwer zu erreichende Stellen zu transportieren. Wissenschaftler weltweit erforschen und entwickeln derzeit solche Mikrovehikel. Allerdings war es bisher eine große Herausforderung, Mikrovehikel gegen einen Flüssigkeitsstrom zu bewegen. Forschende der ETH Zürich haben nun Mikrovehikel entwickelt, welche von einem externen Feld angetrieben werden und gegen den Strom schwimmen können.

Sie benutzten magnetische Eisenoxid-Polymer-Kügelchen mit einem Durchmesser von 3 Mikrometern, die sich in einem Magnetfeld zu einem Schwarm mit einem Durchmesser von 15 bis 40 Mikrometern zusammenballen. Um den Kügelchenschwarm in einem Röhrchen, das der Größe von Blutgefäßen entspricht, stromaufwärts zu bewegen, nutzten sie denselben Trick, den auch Bootsfahrer in einem Fluss nutzen: Letztere rudern in Ufernähe stromaufwärts. Dort ist die Fließgeschwindigkeit wegen des Reibungswiderstands des Ufers geringer als in der Flussmitte.

Mithilfe von Ultraschall einer bestimmten Frequenz brachten die Wissenschaftler den Mikrokügelchen-Schwarm zunächst in die Nähe der Röhrchenwand. Anschließend konnten sie den Schwarm mit einem rotierenden Magnetfeld entgegen der Flussrichtung bewegen.

„Weil sowohl Ultraschallwellen als auch Magnetfelder Körpergewebe durchdringen, ist unsere Methode gut geeignet, um Mikrovehikel auch im Körperinnern zu lenken,“ fassen die Studienleiter Daniel Ahmed und Bradley Nelson ihre Ergebnisse zusammen. Neben dem Abbau von verstopften Blutgefäßen könnten die Mikrovehikel dazu verwendet werden, um Krebsmedikamente über die Blutgefäße zu Tumoren zu bringen oder Wirkstoffe ins Hirngewebe transportieren zu können.

Referenz:
ETH Zürich
Bioinspired acousto-magnetic microswarm robots with upstream motility, Nature Machine Intelligence, https://www.nature.com/articles/s42256-020-00275-x

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Synthetische Peptide könnten Atherosklerose aufhalten

Forschung der letzten 20 Jahre hat gezeigt, dass Atherosklerose durch Entzündungsprozesse in der arteriellen Gefäßwand entsteht. Diese so genannte vaskuläre Entzündung wird durch Botenstoffe, Zytokine und Chemokine, vermittelt. Die Entwicklung von entsprechenden entzündungshemmenden Therapeutika für diese Krankheit hat sich jedoch trotz vielversprechender jüngerer Studien als schwierig herausgestellt.

Bisherige gegen Botenstoffe gerichtete Therapiestrategien bei Atherosklerose, Rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten setzen vor allem auf Antikörper und Medikamente auf Basis kleiner Moleküle. Eine Münchner Forschungsgruppe hat nun kurze Aminosäureketten synthetisch hergestellt, so genannte Peptide, die wie ein Chemokinrezeptor funktionieren. Das heisst, sie ahmen bestimmte Chemokinrezeptoren nach und sind in der Lage, genau die Chemokinmechanismen selektiv zu hemmen, die die Atherosklerose fördern. Hingegen werden Chemokinmechanismen, die andere physiologisch wichtige Prozesse im Körper steuern, nicht gehemmt.
„Die hier entwickelten Mini-CXCR4-Mimetika können selektiv zwischen zwei Botenstoffen eines Rezeptors, in diesem Fall dem atypischen Chemokin MIF und dem klassischen Chemokin CXCL12, unterscheiden und so spezifisch die Wirkungen auf die Atherosklerose hemmen“, erklärt Studienleiterin Aphrodite Kapurniotu von der Technischen Universität München.

„Aktuell konnten wir unseren Ansatz zwar nur im Tiermodell bestätigen, aber eine zukünftige klinische Anwendung scheint möglich, zumal Peptidtherapeutika deutlich kostengünstiger sind als Antikörper“, so Mitautor Jürgen Bernhagen, LMU Klinikum München. Plus, das neue molekulare Konzept könnte auch therapeutisches Potenzial für andere entzündliche Krankheiten haben.

Referenz:
TUM
Desingned CXR4 mimic acts as a soluble chemokine receptor that blocks atherogenic inflammation by agonist-specific targeting; Nature Communications, 11,5981 (2020); https://www.nature.com/articles/s41467-020-19764-z

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Mit „Hemibodies“ gegen das Multiple Myelom

Eine der Hürden bei der Therapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, ist die Unterscheidung zwischen den Tumor- und den gesunden Zellen des Körpers. Diese „Unschärfe“ kann bei der Behandlung von Patienten, die an dieser Krebserkrankung leiden, drastische Folgen haben: Es kann zu teils schweren, mitunter lebensbedrohlichen Nebenwirkungen kommen. Zur Lösung dieser Misere wurden Hemibodies entwickelt.

Diese Antigen-Fragmente sind sehr spezifisch und binden an bestimmten Oberflächenfragmenten von Tumorzellen. Das besondere Prinzip dieser neuen Immuntherapie besteht darin, dass sich ihre Wirkung erst dann entfaltet, wenn zwei Hemibodies auf der Oberfläche von Tumorzellen zu einer funktionalen Einheit zusammenfinden. In der Behandlung des multiplen Myeloms wurden zwei bestimmte Antigene (SLAMF7, CD38) als Zielmoleküle für die Hemibodies ausgewählt. Diese kommen beide häufig auf der Oberfläche von Myelom-Zellen vor. Jedes dieser „Targets“ für sich alleine genommen ist allerdings nicht sonderlich spezifisch, sie finden sich auf vielen Zellen des Körpers. In Kombination sind sie jedoch hochspezifisch für die Tumorzellen. Werden beide Antikörper-Fragmente injiziert, binden sie sich getrennt ans Zielmolekül, finden aber durch die räumliche Nachbarschaft zusammen. Erst dann sind sie in der Lage, T-Zellen festzuhalten und zu aktivieren, so dass Krebszellen gezielt zerstört werden können.

Sowohl im Reagenzglas als auch im Tiermodell zeigt sich, dass durch die neue Methode schwere Nebenwirkungen zuverlässig vermieden werden können, sagt Untersuchungsleiterin Maria Geis, Universität Würzburg. Mitautor Thomas Bumm ergänzt: „Unter dem Strich ist damit der Weg frei, Hemibodies zu einer effektiven und hochspezifischen Immuntherapie des Multiplen Myeloms weiterzuentwickeln.“

Referenzen:
Universität Würzburg
Combinatorial targeting of multiple myeloma by complementing T cell engaging antibody fragments. Commun Biol 2021; 4:44;  https://www.nature.com/articles/s42003-020-01558-0

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Epigenetik Hämatologie Onkologie Wissenschaft

Entstehung der chronisch lymphatischen Leukämie

Chronische Leukämien beginnen häufig schleichend. Erst nach und nach breiten sich weiße Blutzellen oder ihre Vorläufer unkontrolliert im Knochenmark aus, beeinträchtigen dort die normale Blutbildung und wandern in Milz, Leber und andere Organe ein.

Vom häufigsten Typ Blutkrebs bei Erwachsenen, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), ist die Vorstufe bekannt: die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL). Fast jeder Fall einer CLL-Leukämie geht auf eine solche Lymphozytose zurück. Umgekehrt bekommen jedoch pro Jahr nur ein bis zwei Prozent der Lymphozytose-Patienten auch eine Leukämie.

Der Frage, wie beide Erkrankungen zusammenhängen, ging nun ein internationales Forscherteam anhand der Daten von 23 Patienten mit Lymphozytose nach, von denen fünf später eine Leukämie entwickelten. Das Ergebnis legt nahe, dass eine für Krebs charakteristische chemische Signatur der DNA schon in den frühesten Stadien der Lymphozytose vorhanden ist. Die typischen Veränderungen (Änderungen des Methylierungsmusters) am Erbgut bleiben über den gesamten Zeitraum stabil und sogar nach einer erfolgreichen Krebstherapie weiter bestehen. Es scheint, als würden die Weichen für die Krebserkrankung bereits äußerst früh gestellt werden und die charakteristischen chemischen Veränderungen an der DNA könnten also eine Voraussetzung und Treiber für die Entstehung der Krebserkrankung sein“, spekulieren die Forscher.

Für die Therapie hat dies keine unmittelbaren Konsequenzen. Es wird auch weiterhin keinen Grund geben, eine monoklonale B-Zell-Lymphozytose mit klassischen Therapien zu behandeln“, so die Forscher: „die Therapie bringt in diesem Stadium mehr Gefahren mit sich als die Erkrankung selbst. Allerdings könnten diese Erkenntnisse einmal in neuartige Therapien einfließen.“

Referenzen:
Max Planck Institut, Berlin; Dana Farber Cancer Institute, Boston
Pre-neoplastic alterations define CLL DNA methylome and persist through disease progression and therapy; Blood Cancer Discovery 2021; https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/2/1/54

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Hämatologie Onkologie Wissenschaft

Neues Angriffsziel bei Knochenmarks -erkrankungen

Patienten mit Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), eine Gruppe bösartiger Erkrankungen des Knochenmarks, weisen in vielen Fällen eine krebserregende, mutierte Form des Gens Calreticulin (CALR) auf. Diese spezielle Art von Blutkrebs zeichnet sich durch eine gesteigerte Bildung von Blutzellen, Anfälligkeit zu Thrombosen und durch häufige Transformation zu akuter Leukämie aus. Wissenschaftler der Forschungsgruppe von Robert Kralovics am CeMM (Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) konnten nun Hämatoxylin als einen neuartigen CALR-Inhibitor identifizieren. Hämtoxylin kommt bei histologischen Färbeverfahren zum Einsatz.

Im gleichen Labor entdeckte man bereits 2013, dass bei diesen Patienten häufig krebserregende Mutationen des Gens festzustellen waren, die nun als medizinische Marker eingesetzt werden. Auch der Mechanismus, wie daraus eine Leukämie entstehen kann, wurde identifiziert. Der krebsauslösenden Wirkung der Mutationen liegt die Interaktion der N-Glykan-Bindungsdomäne von CALR mit dem Thrombopoietin-Rezeptor zugrunde. Nun zeigte Studienerstautor Ruochen Jia, dass eine Gruppe an Chemikalien, allen voran Hämatoxylin, mutierte CALR-Zellen selektiv abtöten kann. Die Ergebnisse liefern damit wertvolle Ergebnisse für potenzielle Behandlungsansätze von myeloproliferativen Neoplasien

„Unsere Studie belegt das enorme therapeutische Potenzial einer CALR-Inhibitor-Therapie“, erklärt Kralovics, „Die Behandlung von Patienten mit Primärer Myelofibrose (PMF) erzielt nach wie vor schlechte klinische Ergebnisse. Sie haben die deutlichste Tendenz dazu, eine akute myeloische Leukämie zu entwickeln. Da etwa ein Drittel der PMF-Patienten eine CALR-Mutation aufweisen, könnten diese besonders von dem neuen Therapieansatz profitieren.“

Referenzen:
CeMM, MedUni WienHematoxylin binds to mutant calreticulin and disrupts its abnormal interaction with thrombopoietin receptor, Blood 17.11.2020; DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020006264

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Stammzelltransplantation: Bicarbonat stärkt Immunzellen

Eine Stammzelltransplantation kann bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eine wirksame Therapie sein. Mitunter kann der Blutkrebs aber auch zurückkehren. Dabei dürfte Milchsäure, die von den Krebszellen gebildet wird und die Immunzellen schwächt, eine zentrale Rolle spielen, haben Forscher der Med-Uni Graz gemeinsam mit internationalen Kollegen jüngst herausgefunden.

Die Wissenschafter haben mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) den Stoffwechsel der Krebszellen unter die Lupe genommen. Sie konnten nachweisen, dass die Blutkrebszellen bei AML große Mengen an Milchsäure bilden und an ihre Umgebung abgeben. Die Säure wiederum verändert den Stoffwechsel der T-Zellen, wodurch die Vermehrung der Immunzellen und deren Wirkung gestört wurde.

Dieser Mechanismus könnte für das Wiederauftreten der Leukämie nach erfolgter Stammzelltransplantation zentral sein. „Es war für uns schon spannend zu sehen, wie solche einfachen Moleküle so einen großen Einfluss haben können und das Immunsystem deaktivieren“, so Tobias Madl von der Universität Graz.

Zugleich hat das Forscherteam einen Weg gefunden, wie die störende Einwirkung auf die T-Zellen neutralisiert werden kann: „Natriumbicarbonat neutralisiert die schädliche Wirkung der Milchsäure und wandelt sie sogar in einen Energielieferanten für die T-Zellen um. So werden diese für die Bekämpfung der Tumorzellen fit gemacht“, berichtet Erstautorin Franziska Uhl vom Universitätsklinikum Freiburg. Durch die Gabe von Natriumbicarbonat – das bekannt dafür ist, Säuren zu neutralisieren – konnte die Funktion der T-Zellen sowohl im Mausmodell als auch bei Patienten zurückgewonnen werden. Wie stark sich das Überleben der Patienten dadurch langfristig verbessert, sollen weitere Studien zeigen.

Referenzen: MedUni Graz, Universität Freiburg, Memorial Sloane Kettering, NY
Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans“, Science Translational Medicine, Okt.2020.
https://stm.sciencemag.org/content/12/567/eabb8969.short

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Weiterer Druchbruch bei CARs

Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann.
Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Um die Spezifität zu erhöhen, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Das bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien: „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kombination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann die Funktion des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR- T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“ Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Referenzen:
BOKU – Universität für Bodenkultur Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung
https://kinderkrebsforschung.at/news/car-t-zell-immuntherapie
Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function, Nature Communications 11: 4166 (2020);
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17970-3

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Neue Medikamente in Sicht: Molecular Glue Degraders

„Molecular Glue Degraders“ sind eine immer mehr ins Zentrum der Aufmerksamkeit rückende, bislang aber wenig erforschte Klasse kleiner Wirkstoffe, welche den Abbau von Proteinen induzieren (targeted protein degradation, TPD), die gemeinhin als medikamentös inert gelten. Degrader bewirken eine Neuprogrammierung des zellulären Proteinqualitätskontrollsystems, der sogenannten E3-Ubiquitin-Ligase, die schädliche Proteine erkennt und markiert, damit diese von der zellulären Müllabfuhr abgebaut werden können.

Forscher am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, haben nun eine Strategie beschrieben, welche erstmals die rationale und hochgradig skalierbare Entdeckung von neuen Molecular Glue Degraders ermöglicht.

Die Wissenschaftler entwickelten zelluläre Systeme mit stark eingeschränkter E3-Aktivität, um gezielt potenzielle Molecular Glue Degraders zu ermitteln. Gesucht wurde speziell nach Degradern, die das Wachstum von Blutkrebszellen unterbinden. Um die aussichtsreichsten Wirkstoffe zu charakterisieren, integrierten sie funktionelle Genomik mit Proteomik. Dies führte interessanterweise zur Entdeckung neuer Molecular Glues, die den Abbau des Proteins Cyclin-K induzieren, das in verschiedenen Krebsarten eine wesentliche Rolle spielt. Dieser molekulare Wirkmechanismus wurde bisher noch nie therapeutisch verwendet.

Georg Winter, Principal Investigator der Studie meinte dazu: „Das ist das erste Kapitel von vielen – wir werden eine Revolution der Art und Weise erleben, wie Forscher therapeutische Strategien für bislang unheilbare Erkrankungen planen und ausführen.“

Referenzen:
CeMM https://cemm.at/news/
Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling; 3.8.2020; Nature Chemical Biology;
https://doi.org/10.1038/s41589-020-0594-x

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Effektive Therapieoption bei Hochrisiko-AML

Wissenschaftler der Philipps-Universität Marburg haben an einer speziellen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) geforscht, die durch eine Mutation im FLT3-Gen charakterisiert ist und bei etwa 25 Prozent aller AML-Patienten auftritt. Trotz intensiver Chemotherapie und Stammzellentransplantation ist die Prognose sehr schlecht, weil Patienten mit dieser Mutation in mehr als 50 Prozent einen Rückfall erleiden, der meistens nicht mehr effektiv therapiebar ist.

Eine neue Behandlungsoption könnte nun aber die Therapiepraxis für diese Hochrisiko-AML-Patientengruppe grundlegend verändern: das Rückfall- und Sterberisiko sank um 75 Prozent, wenn sie mit dem Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden. Dies zeigten die Ergebnisse der Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studie.

In der Studie mit insgesamt 83 Studienteilnehmer erhielten diese nach der Stammzelltransplantation über 24 Monate eine Erhaltungstherapie mit dem Wirkstoff Sorafenib oder einem Placebo und wurden anschließend im Schnitt weitere drei Jahre nachbeobachtet. „Nach diesem langen Studienverlauf können wir ganz klar sagen, dass Sorafenib die Überlebenschancen von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation deutlich steigert“, so Studienautor Burchert.

Inwiefern auch AML-Patienten ohne FLT3-ITD Mutation von einer Sorafenib-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation profitieren, soll Gegenstand einer geplanten klinischen Folgestudie sein.

Referenzen:
Philipps-Universität Marburg, Pressemitteilung
Originalpublikation: Journal of Clinical Oncology 2020, DOI: 10.1200/JCO.19.03345. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.19.03345

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Präzisere Prognose beim DLBCL

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine bösartige Erkrankung der Lymphozyten, einer speziellen Untergruppe der weißen Blutzellen, die für die spezifische Abwehr von Krankheitserregern zuständig sind. Während ein Großteil der Patienten mit diesem aggressiven Lymphom mittels moderner Immunchemotherapie geheilt werden können, ist das etwa bei einem Drittel nicht der Fall.

Forscher der Johannes Kepler Universität (JKU) Linz haben sich daher mit der Frage auseinandergesetzt, wie man die Heilungsaussichten beim DLBCL bereits vor Therapiebeginn besser einschätzen kann.

Ziel jeder klinischen Krebstherapie ist es, möglichst viele Tumorzellen zu vernichten und sie an der weiteren Verbreitung im Körper zu hindern. Hier spielt die zelluläre Seneszenz als Alternative zum Zelltod eine wesentliche Rolle, indem die Zellen in einen anhaltenden Zellteilungsstopp eintreten. Den Forschern gelang es, im Tiermodell eine Gen-Signatur mit dem Namen „SUVARness“ abzuleiten, die nach Übersetzung in eine entsprechende humane Signatur als Biomarker dienen könnte, um den Seneszenz-abhängigen Behandlungserfolg bei DLBCL-Patienten besser vorauszusagen.

„Als Nächstes wird es darum gehen, dieses neue Wissen auch therapeutisch ausnutzen zu können“ sagt Prof. Clemens Schmitt mit Blick in die Forschungszukunft.

Referenzen:
JKU – Johannes Kepler Universität Linz, Pressemitteilung
„H3K9me3-mediated epigenetic regulation of senescence in mice predicts outcome of lymphoma patients“, Nature Communications,
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17467-z

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