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Stammzelltransplantation: Bicarbonat stärkt Immunzellen

Eine Stammzelltransplantation kann bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eine wirksame Therapie sein. Mitunter kann der Blutkrebs aber auch zurückkehren. Dabei dürfte Milchsäure, die von den Krebszellen gebildet wird und die Immunzellen schwächt, eine zentrale Rolle spielen, haben Forscher der Med-Uni Graz gemeinsam mit internationalen Kollegen jüngst herausgefunden.

Die Wissenschafter haben mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) den Stoffwechsel der Krebszellen unter die Lupe genommen. Sie konnten nachweisen, dass die Blutkrebszellen bei AML große Mengen an Milchsäure bilden und an ihre Umgebung abgeben. Die Säure wiederum verändert den Stoffwechsel der T-Zellen, wodurch die Vermehrung der Immunzellen und deren Wirkung gestört wurde.

Dieser Mechanismus könnte für das Wiederauftreten der Leukämie nach erfolgter Stammzelltransplantation zentral sein. „Es war für uns schon spannend zu sehen, wie solche einfachen Moleküle so einen großen Einfluss haben können und das Immunsystem deaktivieren“, so Tobias Madl von der Universität Graz.

Zugleich hat das Forscherteam einen Weg gefunden, wie die störende Einwirkung auf die T-Zellen neutralisiert werden kann: „Natriumbicarbonat neutralisiert die schädliche Wirkung der Milchsäure und wandelt sie sogar in einen Energielieferanten für die T-Zellen um. So werden diese für die Bekämpfung der Tumorzellen fit gemacht“, berichtet Erstautorin Franziska Uhl vom Universitätsklinikum Freiburg. Durch die Gabe von Natriumbicarbonat – das bekannt dafür ist, Säuren zu neutralisieren – konnte die Funktion der T-Zellen sowohl im Mausmodell als auch bei Patienten zurückgewonnen werden. Wie stark sich das Überleben der Patienten dadurch langfristig verbessert, sollen weitere Studien zeigen.

Referenzen: MedUni Graz, Universität Freiburg, Memorial Sloane Kettering, NY
Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans“, Science Translational Medicine, Okt.2020.
https://stm.sciencemag.org/content/12/567/eabb8969.short

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Weiterer Druchbruch bei CARs

Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Universität für Bodenkultur Wien konzipieren einen komplett neuartigen CAR-T-Zell-Prototypen, der präziser gegen Tumorzellen und schonender für gesundes Gewebe eingesetzt werden kann.
Die Krebstherapie mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) -T-Zellen greift Tumorzellen an und wird bereits erfolgreich bei bestimmten Arten von Blutkrebs angewandt. Damit sich diese Behandlung gezielter ausschließlich gegen Tumorzellen richtet, haben die Forscher eine Plattform mit neuartig konstruierten CAR-T-Zell-Prototypen konzipiert. Zusätzlich zu der spezifischeren Erkennung der Tumorzellen sind diese CAR-T-Zell-Prototypen auch noch quasi ein- und ausschaltbar.

Um die Spezifität zu erhöhen, entwickelten die Wissenschaftler Aviditäts-kontrollierte CARs (AvidCARs). „Dafür verwenden wir für unsere CARs Antigen-Bindungsstellen, deren Bindungsstärke zu den Andockstellen auf den Krebszellen stark verringert ist. Das bewirkt, dass das CAR-Molekül erst nach einer zweifachen (=bivalenten) Wechselwirkung aktiviert wird“, so Michael Traxlmayr, Biochemiker an der Universität für Bodenkultur Wien: „Dieses neuartige Design erlaubt, CARs zu konstruieren, die mit zwei unterschiedlichen Bindungsarmen eine tumorspezifische Kombination aus zwei verschiedenen Andockstellen erkennen. Zusätzlich kann die Funktion des neuen CAR-Moleküls auch noch über ein Medikament reguliert werden. Dies könnte in Zukunft die Kontrolle der CAR- T-Zell-Aktivität sogar noch nach der Verabreichung in den Patienten ermöglichen.“ Manfred Lehner von der St. Anna Kinderkrebsforschung ergänzt: „Das Auto kann nun präziser gelenkt werden, außerdem können wir unterschiedlich Gas geben. Das macht den Einsatz für eine Vielzahl von Tumoren attraktiv.“

Referenzen:
BOKU – Universität für Bodenkultur Wien, St. Anna Kinderkrebsforschung
https://kinderkrebsforschung.at/news/car-t-zell-immuntherapie
Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR function, Nature Communications 11: 4166 (2020);
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17970-3

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Neue Medikamente in Sicht: Molecular Glue Degraders

„Molecular Glue Degraders“ sind eine immer mehr ins Zentrum der Aufmerksamkeit rückende, bislang aber wenig erforschte Klasse kleiner Wirkstoffe, welche den Abbau von Proteinen induzieren (targeted protein degradation, TPD), die gemeinhin als medikamentös inert gelten. Degrader bewirken eine Neuprogrammierung des zellulären Proteinqualitätskontrollsystems, der sogenannten E3-Ubiquitin-Ligase, die schädliche Proteine erkennt und markiert, damit diese von der zellulären Müllabfuhr abgebaut werden können.

Forscher am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, haben nun eine Strategie beschrieben, welche erstmals die rationale und hochgradig skalierbare Entdeckung von neuen Molecular Glue Degraders ermöglicht.

Die Wissenschaftler entwickelten zelluläre Systeme mit stark eingeschränkter E3-Aktivität, um gezielt potenzielle Molecular Glue Degraders zu ermitteln. Gesucht wurde speziell nach Degradern, die das Wachstum von Blutkrebszellen unterbinden. Um die aussichtsreichsten Wirkstoffe zu charakterisieren, integrierten sie funktionelle Genomik mit Proteomik. Dies führte interessanterweise zur Entdeckung neuer Molecular Glues, die den Abbau des Proteins Cyclin-K induzieren, das in verschiedenen Krebsarten eine wesentliche Rolle spielt. Dieser molekulare Wirkmechanismus wurde bisher noch nie therapeutisch verwendet.

Georg Winter, Principal Investigator der Studie meinte dazu: „Das ist das erste Kapitel von vielen – wir werden eine Revolution der Art und Weise erleben, wie Forscher therapeutische Strategien für bislang unheilbare Erkrankungen planen und ausführen.“

Referenzen:
CeMM https://cemm.at/news/
Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling; 3.8.2020; Nature Chemical Biology;
https://doi.org/10.1038/s41589-020-0594-x

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Effektive Therapieoption bei Hochrisiko-AML

Wissenschaftler der Philipps-Universität Marburg haben an einer speziellen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) geforscht, die durch eine Mutation im FLT3-Gen charakterisiert ist und bei etwa 25 Prozent aller AML-Patienten auftritt. Trotz intensiver Chemotherapie und Stammzellentransplantation ist die Prognose sehr schlecht, weil Patienten mit dieser Mutation in mehr als 50 Prozent einen Rückfall erleiden, der meistens nicht mehr effektiv therapiebar ist.

Eine neue Behandlungsoption könnte nun aber die Therapiepraxis für diese Hochrisiko-AML-Patientengruppe grundlegend verändern: das Rückfall- und Sterberisiko sank um 75 Prozent, wenn sie mit dem Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden. Dies zeigten die Ergebnisse der Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studie.

In der Studie mit insgesamt 83 Studienteilnehmer erhielten diese nach der Stammzelltransplantation über 24 Monate eine Erhaltungstherapie mit dem Wirkstoff Sorafenib oder einem Placebo und wurden anschließend im Schnitt weitere drei Jahre nachbeobachtet. „Nach diesem langen Studienverlauf können wir ganz klar sagen, dass Sorafenib die Überlebenschancen von AML-Patienten mit FLT3-ITD Mutation deutlich steigert“, so Studienautor Burchert.

Inwiefern auch AML-Patienten ohne FLT3-ITD Mutation von einer Sorafenib-Erhaltungstherapie nach Stammzelltransplantation profitieren, soll Gegenstand einer geplanten klinischen Folgestudie sein.

Referenzen:
Philipps-Universität Marburg, Pressemitteilung
Originalpublikation: Journal of Clinical Oncology 2020, DOI: 10.1200/JCO.19.03345. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.19.03345

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Präzisere Prognose beim DLBCL

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eine bösartige Erkrankung der Lymphozyten, einer speziellen Untergruppe der weißen Blutzellen, die für die spezifische Abwehr von Krankheitserregern zuständig sind. Während ein Großteil der Patienten mit diesem aggressiven Lymphom mittels moderner Immunchemotherapie geheilt werden können, ist das etwa bei einem Drittel nicht der Fall.

Forscher der Johannes Kepler Universität (JKU) Linz haben sich daher mit der Frage auseinandergesetzt, wie man die Heilungsaussichten beim DLBCL bereits vor Therapiebeginn besser einschätzen kann.

Ziel jeder klinischen Krebstherapie ist es, möglichst viele Tumorzellen zu vernichten und sie an der weiteren Verbreitung im Körper zu hindern. Hier spielt die zelluläre Seneszenz als Alternative zum Zelltod eine wesentliche Rolle, indem die Zellen in einen anhaltenden Zellteilungsstopp eintreten. Den Forschern gelang es, im Tiermodell eine Gen-Signatur mit dem Namen „SUVARness“ abzuleiten, die nach Übersetzung in eine entsprechende humane Signatur als Biomarker dienen könnte, um den Seneszenz-abhängigen Behandlungserfolg bei DLBCL-Patienten besser vorauszusagen.

„Als Nächstes wird es darum gehen, dieses neue Wissen auch therapeutisch ausnutzen zu können“ sagt Prof. Clemens Schmitt mit Blick in die Forschungszukunft.

Referenzen:
JKU – Johannes Kepler Universität Linz, Pressemitteilung
„H3K9me3-mediated epigenetic regulation of senescence in mice predicts outcome of lymphoma patients“, Nature Communications,
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17467-z

#dlbcl #lymphom #immunchemotherapie #prognose #heilungschancen #SUVARness #biomarker #onkologie #jku #medizin #medimpressions

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Hämatologie Wissenschaft

Wie entstehen Blutplättchen?

Ein gesunder Mensch produziert rund 100 Milliarden Blutplättchen (Thrombozyten) pro Tag, mehr als eine Million Blutplättchen pro Sekunde. Wie der Organismus diese enorme Leistung bewältigt, haben jetzt Physiker der Universität Bayreuth mit Hilfe von Computersimulationen herausgefunden.

Thrombozyten sind lebenswichtige Zellen mit einem Durchmesser zwischen 0,0015 und 0,003 Millimetern und haben die Aufgabe, Verletzungen der Blutgefäße möglichst schnell wieder abzudichten. Damit die hierfür erforderliche hohe Zahl von Blutplättchen jederzeit zur Verfügung steht, reichen die biologischen Fähigkeiten des Organismus alleine nicht aus. Er benötigt die Unterstützung durch einen besonders effizienten physikalischen Mechanismus.

Die Blutplättchen entstehen in den Blutgefäßen aus speziellen Zellen, die im Knochenmark lokalisiert sind und von dort dünne fingerartige Strukturen in die Blutbahn ausstrecken. Danach verhält es sich ähnlich wie bei einem Wasserhahn: So wie ein dünner Wasserstrahl durch die Oberflächenspannung in einzelne Tröpfchen zerfällt, so zerbrechen die fingerartigen Strukturen in einzelne Tröpfchen. Aus jedem dieser Tröpfchen entsteht dann ein neues Blutplättchen.

„Mit Computersimulationen ist es möglich, diese Prozesse detailgenau nachzuvollziehen und sichtbar zu machen“, so Studienleiter Prof. Dr. Stephan Gekle von der Universität Bayreuth, „diese Grundlagenforschung hat für die Medizin einen praktischen Nutzwert – insbesondere wenn es um die Optimierung von Bioreaktoren geht, die heute für die künstliche Herstellung von Thrombozyten verwendet werden“.

Referenzen:
Universität Bayreuth, Universitätsklinikum Würzburg
Bächer C et al.: Flow-accelerated platelet biogenesis is due to an elasto-hydrodynamic instability. PNAS 2020, 27 July 2020;
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2002985117

#thrombozyten #blutplättchen #computersimulation #bioreaktor #rvzwuerzburg #medizin #medimpressions

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Eisenmangel verringert Impfschutz

Weltweit leiden etwa 40 Prozent der Kinder an Blutarmut, weil sie nicht genügend Eisen zu sich nehmen. Nun zeigen Untersuchungen der ETH-Zürich, dass der Eisenmangel auch den Schutz von Impfungen schmälert.

Bekannt ist, dass Impfungen in Ländern mit geringem Einkommen weniger gut funktionieren als im globalen Norden. Bisher war nicht klar, woran das liegt. In einer Studie mit Kindern in Kenia wurde der Eisenstatus sowie Antikörper gegen Antigene der verabreichten Impfungen in Blutproben von 303 Kindern während den ersten 18 Lebensmonaten bestimmt. Mehr als die Hälfte der Kinder war schon im Alter von 10 Wochen von Blutarmut oder Anämie betroffen, und im Alter von 24 Wochen wiesen mehr als 90 Prozent der Kinder tiefe Hämoglobin-Werte und eine niedrige Anzahl roter Blutkörperchen auf. Das Risiko, keine schützenden Antikörper gegen Pneumokokken und andere Erreger im Blut zu finden, war bei diesen Kindern mehr als doppelt so hoch wie bei Kindern mit normalen Hämoglobin- Werten.

In einer zweiten Studie haben die Wissenschaftler 127 etwas mehr als halbjährigen Kleinkindern während vier Monaten täglich ein Pulver mit Mikronährstoffen verabreicht. Die Kinder, bei denen das Pulver auch Eisen enthielt, zeigten im Alter von 12 Monaten nicht nur mehr Masern-Antikörper im Blut, sondern ihre Antikörper erkannten die Erreger auch besser.

Referenzen:
ETH Zürich: https://ethz.ch/de/news-und-veranstaltungen/eth-news/news/2020/07/eisenmangel-mindert-impfwirkung.html
Iron Deficiency Anemia at Time of Vaccination Predicts Decreased Vaccine Response and Iron Supplementation at Time of Vaccination Increases Humoral Vaccine Response: A Birth Cohort Study and a Randomized Trial Follow- Up Study in Kenyan Infants. Front. Immunol. 11:1313.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01313

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Multiples Myelom: Was bringt eine weitere Stammzell-Transplantation?

Das Multiple Myelom ist eine der häufigsten Formen des Knochen- bzw. Knochenmarkkrebses in den westlichen Ländern. Neben der Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von einer Blutstammzelltransplantation haben vor allem neue Medikamente die Situation der Betroffenen in den letzten Jahren deutlich verbessert. Deutsche Wissenschaftler haben nun im Rahmen einer multizentrischen Studie die Therapieverfahren miteinander verglichen und den Stellenwert einer erneuten Blutstammzelltransplantation bei fortgeschrittener Erkrankung untersucht. Dabei stellten sie fest, dass bereits eine alleinige Behandlung mit den neuen Medikamenten sehr gute Überlebenszeiten erzielen kann. Trotzdem profitierte am Ende die Patientengruppe, die eine erneute Blutstammzelltransplantation erhielt.

Die Phase-3-Studie verglich zwei Behandlungswege bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Multiplen Myelom. 139 Patienten sollten eine Therapie mit dem Medikament Lenalidomid und dem Kortisonpräparat Dexamethason gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und autologen Blutstammzelltransplantation sowie anschließend eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten. Im Kontroll-Arm wurden 138 Patienten mit Lenalidomid und Dexamethason ohne Blutstammzelltransplantation kontinuierlich behandelt.

„Es zeigte sich, dass der Effekt einer Hochdosis-Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation geringer ist, als angenommen“, so die Forscher, „trotzdem scheinen Patienten, denen wir eine erneute Tansplantation ermöglichen können, durch diese insgesamt Lebenszeit zu gewinnen.“

Referenzen:
UniversitätsKlinikum Heidelberg , NCT – Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
H. Goldschmidt, M.-A. Baertsch et al.: Salvage Autologous Transplant and Lenalidomide Maintenance vs. Lenalidomide/Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma: the Randomized GMMG Phase III Trial ReLApsE. Leukemia, 21 July 2020;
https://doi.org/10.1038/s41375-020-0948-0

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ALCL-Lymphom: Kombinations-Therapien verhindern Resistenzen

Von der zu den Non-Hodgkin Lymphomen zählenden Blutkrebsart anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL) sind vor allem Kinder und Jugendliche betroffen, bei denen das Onkogen „Anaplastische Lymphom-Kinase“ (ALK) in abnormer Weise exprimiert ist. Ein Großteil dieser Patienten spricht zwar auf die standardmäßige Chemotherapie an, jedoch werden über 50% Prozent der Behandelten rückfällig. Als nächster Schritt werden dann ALK-Inhibitoren verabreicht, allerdings bilden sich bei einigen Patienten auch Resistenzen auf diese Blockade.

Ein internationales Forscherteam konnte nun nachweisen, dass eine erhöhte Expression eines Proteins namens IL-1ORA, das an der Oberfläche von Tumorzellen sitzt, die Tumorzelle vor den ALK-Inhibitoren schützt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die IL-1ORA-Expression nicht mit dem Ansprechen auf eine Standard-Chemotherapie korreliert. Die Konsequenz aus dieser Beobachtung könnte in einer modifizierten Therapieform liegen, so die Forscher: „Es wäre sinnvoll, bereits im ersten Schritt eine Kombination aus Chemotherapie und ALK-Inhibitoren einzusetzen, um PatientInnen möglichst vor Rückfällen zu bewahren“.

Medizinische Universität Wien
Presseinformation

Originalpublikation: Blood June 23, 2020: https://doi.org/10.1182/blood.2019003793

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CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen gilt als eine der Erfolg versprechendsten Innovationen in der Onkologie der letzten Jahre und hat zur Zulassung von zwei CAR-T-Zellprodukten bei Patienten mit mehrfach rezidivierten oder therapierefraktären B-Zell-Malignomen geführt.

Im Fokus des virtuellen Meetings der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stand heuer die Behandlung des rezidivierten oder therapierefraktären multiplen Myeloms, bei dem durch die Anwendung der technisch anspruchsvollen Therapie, ebenfalls hohe Erfolgsraten erreicht wurden.

Die als KarMMa bekannte Studie war die umfangreichste der präsentierten Studien. In der Phase- II-Studie sprachen drei Viertel der schwer vorbehandelten Patienten auf die neue Therapie, die in drei verschiedenen Dosen verabreicht wurde, an. Ein Drittel der 128 Patienten erreichte ein vollständiges Ansprechen mit einer mittleren Ansprechdauer von rund 20 Monaten. Die kleineren Studien zeigten Ansprechraten von 90-100%, bei ebenfalls niedrigen Raten von schweren Nebenwirkungen.

Referenzen:
ASCO Meeting library
https://meetinglibrary.asco.org/record/186139/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186159/abstract
https://meetinglibrary.asco.org/record/186155/abstract

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