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Spezifisches Steuerungsmolekül in Blutplättchen entdeckt

Blutplättchen (Thrombozyten) werden durch Kalzium aktiviert und tragen zur Blutstillung und zum Wundverschluss bei. Allerdings kann eine fehlgeleitete Aktivierung zu akut lebensbedrohlichen Ereignissen wie etwa Thrombosen, Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen.

Forscher der Universität Würzburg konnten in einer aktuellen Studie das bislang weitgehend unbekannte Molekül namens bridging integrator 2 (BIN2) identifizieren, welches bei der Aktivierung der Blutplättchen eine zentrale Rolle spielt. Bisher war vor allem das Molekül stromal interaction molecule 1 (STIM1) als essentieller Baustein bei der Regelung von Kalziumsignalen bekannt.

Das Besondere an BIN2 ist, dass es nicht wie STIM1, in vielen anderen Zellen, sondern sehr spezifisch in Blutplättchen vorkommt, was eine zielgenaue Ansteuerung von Thrombozyten ermöglicht, ohne die Funktionen in anderen Zellen zu stören. Die Forscher stellten darüber hinaus fest, dass Mäuse ohne BIN2 stark reduzierte Kalziumsignale in den Thrombozyten aufweisen und dadurch vor arterieller Thrombose und schweren Verläufen des Schlaganfalls geschützt sind. Diese Erkenntnisse liefern wichtige Hinweise auf mögliche Ansatzpunkte für die Medikamentenentwicklung gegen Thrombosen, Herzinfarkte und Schlaganfälle.

Referenzen:
Universität Würzburg
https://www.uni-wuerzburg.de/rvz/neuigkeiten/single/news/spezifisches-steuerungsmolekuel-in-blutplaettchen-identifiziert/
Originalpublikation: The Journal of Clinical Investigation, https://doi.org/10.1172/JCI136457

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Neue Medikamente in Sicht: Molecular Glue Degraders

„Molecular Glue Degraders“ sind eine immer mehr ins Zentrum der Aufmerksamkeit rückende, bislang aber wenig erforschte Klasse kleiner Wirkstoffe, welche den Abbau von Proteinen induzieren (targeted protein degradation, TPD), die gemeinhin als medikamentös inert gelten. Degrader bewirken eine Neuprogrammierung des zellulären Proteinqualitätskontrollsystems, der sogenannten E3-Ubiquitin-Ligase, die schädliche Proteine erkennt und markiert, damit diese von der zellulären Müllabfuhr abgebaut werden können.

Forscher am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, haben nun eine Strategie beschrieben, welche erstmals die rationale und hochgradig skalierbare Entdeckung von neuen Molecular Glue Degraders ermöglicht.

Die Wissenschaftler entwickelten zelluläre Systeme mit stark eingeschränkter E3-Aktivität, um gezielt potenzielle Molecular Glue Degraders zu ermitteln. Gesucht wurde speziell nach Degradern, die das Wachstum von Blutkrebszellen unterbinden. Um die aussichtsreichsten Wirkstoffe zu charakterisieren, integrierten sie funktionelle Genomik mit Proteomik. Dies führte interessanterweise zur Entdeckung neuer Molecular Glues, die den Abbau des Proteins Cyclin-K induzieren, das in verschiedenen Krebsarten eine wesentliche Rolle spielt. Dieser molekulare Wirkmechanismus wurde bisher noch nie therapeutisch verwendet.

Georg Winter, Principal Investigator der Studie meinte dazu: „Das ist das erste Kapitel von vielen – wir werden eine Revolution der Art und Weise erleben, wie Forscher therapeutische Strategien für bislang unheilbare Erkrankungen planen und ausführen.“

Referenzen:
CeMM https://cemm.at/news/
Rational discovery of molecular glue degraders via scalable chemical profiling; 3.8.2020; Nature Chemical Biology;
https://doi.org/10.1038/s41589-020-0594-x

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