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Neuer Wirkmechanismus von Antidepressiva

WissenschaftlerInnnen des Universitätsklinikums Freiburg haben gemeinsam mit internationalen Kollegen nachgewiesen, dass Antidepressiva bei Nervenzellen an einer bislang unbekannten Stelle andocken und so ihre stimmungsaufhellende Wirkung entfalten. Indem sie auf den Nervenzellen an den Rezeptor des sogenannten Brain derived neurotrophic Factor (BDNF) binden, kommt es zu einer verbesserten Aktivität in Hirnregionen, die bei depressiven Patienten beeinträchtigt sind.

„Mit dem BDNF-Rezeptor als Andockstelle können wir erstmals direkt erklären, wie Antidepressiva wirken und warum es so lange dauert, bis die Wirkung einsetzt“, erklärt Forschungsleiter Claus Normann. Bisher ging man davon aus, dass sie über eine Erhöhung des Botenstoffes Serotonin im Gehirn wirken; es blieb jedoch völlig unklar, wie das genau funktioniert. Das ändert sich jetzt mit der Studie.

Durch die Bindung an das Wachstumshormon BDNF kommt es zu einer verbesserten Aktivität in Hirnregionen, die bei depressiven Patienten beeinträchtigt sind. Das gilt für unterschiedliche Arten von Antidepressiva wie Selektive Serontonin-Wideraufnahmehemmer (SSRI) oder Ketamin. Über die Stimulation des BDNF greifen Antidepressiva in einen zentralen Lern- und Anpassungsmechanismus des Gehirns ein, der als synaptische Plastizität bezeichnet wird.  Normann: „Interessanterweise benötigt diese Bindungsstelle einen normalen Cholesterinspiegel, um optimal aktiv werden zu können.“ Zu hohe, aber auch zu niedrige Cholesterinspiegel verformen den BDNF-Rezeptor, so dass Wirkstoffe schlechter binden. Diese Erkenntnisse tragen sehr zum Verständnis der Depression und zur Entwicklung neuer Medikamente bei. Durch eine zielgerichtete Therapie könnten sich hier neue Perspektiven für eine nebenwirkungsärmere und effektivere Behandlung ergeben.

Referenz:
Universität Freiburg; University of Helsinki; University of BergenAntidepressants act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors, Cell 18.2.2021;
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867421000775

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Gute Freunde sorgen für emotionale Stabilität

Beste Freunde sind in stressigen Situationen von besonders großem Wert, auch wenn diese nicht persönlich anwesend sind. Das konnte Carmen Morawetz vom Institut für Psychologie der Universität Innsbruck gemeinsam mit KollegInnen in einer bildgebenden Studie mittels funktioneller Magnetresonanztomographie belegen.

Gerade in Zeiten der Pandemie, in denen soziale Isolation und Quarantäne an der Tagesordnung stehen, ist es vielen Menschen nicht möglich, ihre besten Freundinnen und Freunde persönlich zu treffen und sich über ihre Ängste, Gefühle und Sorgen des Alltags auszutauschen. Gerade junge Leute kommunizieren – noch mehr in Zeiten von Social Distancing – schriftlich, tauschen sich über Messenger-Apps über Gefühle aus und suchen so auch Hilfe.

„Wir wissen aus zahlreichen anderen Studien, dass Menschen Gefühle durch soziale Nähe besser bewältigen können“, sagt Morawetz. Das Spannende an der aktuellen Studie ist, dass sich diese soziale Unterstützung auf das Zusammenspiel verschiedener Gehirnregionen selbst dann auswirkt, wenn diese nur „virtuell“ erfolgt, die unterstützend wirkende Person also nicht selbst im Raum anwesend ist. Dabei wird die Hirnaktivierung durch die soziale Nähe zum Unterstützer beeinflusst. „Das heißt, es macht für unser Gehirn einen Unterschied, ob wir Hilfe von uns nahestehenden Menschen bekommen, oder ob es sich um eine für uns unbekannte Person handelt“, betont Carmen Morawetz.

„Von den ganzen aktivierten Hirnregionen, die an der Abschwächung der Emotionen beteiligt sind, kommt dem Mandelkern (Amygdala) eine besondere Funktion zu; diese ist bei der Hilfe durch Unbekannte stärker aktiviert,“ erklärt Morawetz. Der Einfluss von Freunden wirkt sich hier stabilisierend aus.

Referenz:
Uni Innsbruck, Freie Universität Berlin, Universität Melbourne
With a little help from my friends: the effect of social proximity on emotion regulation-related brain activity; NeuroImage, 30.1.2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S105381192100094X?via%3Dihub

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Genetik Gesundheitsökonomie Neurowissenschaften Wissenschaft

Risikofreude zeigt sich im Gehirn

Riskante Verhaltensweisen wie Rauchen, Alkohol- und Drogenkonsum, zu schnelles Autofahren oder häufig wechselnde Sexualpartner ziehen enorme Konsequenzen nach sich.

Ein internationales Forschungsteam hat deshalb untersucht, welche genetischen Ausprägungen mit Risikoverhalten korrelieren und hat dazu genetische Informationen mit Gehirnscans von über 25000 Personen kombiniert, um Unterschiede in der Anatomie und Funktion von Gehirnarealen festzumachen.

Das Ergebnis: spezifische Ausprägungen zeigten sich in mehreren Hirnarealen: Im Hypothalamus, wo über die Ausschüttung von Hormonen wie Dopamin die vegetativen Funktionen des Körpers gesteuert werden, im Hippocampus, der für das Abspeichern von Erinnerungen wesentlich ist, im Dorsolateralen Präfrontalen Cortex, der ein wichtige Rolle bei Selbstkontrolle und kognitivem Abwägen spielt, in der Amygdala, die unter anderem die emotionale Reaktion auf Gefahren steuert, sowie im Ventralen Striatum, das bei der Verarbeitung von Belohnungen aktiv wird.

Überrascht war das Team von den anatomischen Unterschieden, die sie im Kleinhirn entdeckten. Dieses wird in Studien zu Risikoverhalten normalerweise nicht einbezogen da es hauptsächlich in feinmotorische Funktionen involviert ist. An dieser Hypothese kamen in den letzten Jahren jedoch Zweifel auf, die durch die aktuelle Studie neuen Auftrieb erhalten. „Es scheint, als würde das Kleinhirn in Entscheidungsprozessen wie dem Risikoverhalten eine wichtige Rolle spielen,“ so Gökhan Aydogan von der Universität Zürich: „Im Hirn von risikobereiteren Personen fanden wir weniger graue Substanz in diesen Arealen. Wie diese graue Substanz das Verhalten beeinflusst, muss allerdings noch untersucht werden.“ Weiterer Forschung bedarf es auch der Frage wie das Zusammenspiel von Umwelt und Genen unser Risikoverhalten beeinflusst.

Referenzen:
Universität Zürich, Universität Amsterdam, University of Pennsylvania
Genetic Underpinnings of Risky Behaviour Relate to Altered Neuroanatomy; Nature Human Behavior 2021; https://www.nature.com/articles/s41562-020-01027-y

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Neurologie Neurowissenschaften Technologie Wissenschaft

Gehirn: mehr Rechenpower und Speicherplatz als vermutet

Nervenzellen kommunizieren miteinander via Synapsen. Deren Leistung dürfte viel höher sein, als bisher vermutet, wie Neurowissenschaftler zeigen. Die Signalübertragung ist dabei umso stärker, je grösser eine Synapse ist. „Mit dieser Erkenntnis schließen wir eine zentrale Wissenslücke der Neurobiologie“, so Kevan Martin von der Universität Zürich: „zudem ist dieses Wissen entscheidend, um zu verstehen, wie Informationen durch die Schaltpläne des Gehirns fließen und somit unser Gehirn funktioniert.“

Um die Synapsenströme zwischen Nervenzellen zu messen, fertigten sie hauchdünne Schnitte eines Mausgehirns an und führten unter dem Mikroskop feine Glaselektroden in zwei benachbarte Nervenzellen der Großhirnrinde ein. Damit konnten sie eine der beiden Nervenzellen künstlich aktivieren und gleichzeitig die Stärke des resultierenden Synapsenstroms in der anderen Zelle messen. Zudem injizierten sie einen Farbstoff, um die verästelten Zellfortsätze im Lichtmikroskop dreidimensional rekonstruieren zu können.

„Damit können nun die Schaltkreise der Großhirnrinde mithilfe von Elektronenmikroskopie exakt kartografiert und deren Informationsfluss am Computer simuliert und interpretiert werden,“ erklärt Gregor Schuhknecht, ETH Zürich: „diese Arbeiten ermöglichen ein besseres Verständnis, wie das Hirn normalerweise funktioniert, und wie «Verdrahtungsdefekte» zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen können.“

Mithilfe von mathematischen Analysen konnten die Forschenden auch zeigen, dass Synapsen komplexer sind als bisher angenommen. Sie können nicht nur ein einziges Vesikel mit Botenstoffen aussenden, wie bisher angenommen, sondern mehrere Vesikel an verschiedenen Stellen gleichzeitig. Damit lässt sich auch ihre Signalstärke dynamischer regulieren als bisher gedacht.

Referenzen:
ETH, Universität Zürich; Harvard University
Structure and function of a neocortical synapse; Nature 13.1.2021; https://www.nature.com/articles/s41586-020-03134-2

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Genetik Neurowissenschaften Wissenschaft

Neue Therapie für kranke Nervenzellen

Nervenzellen sind langlebig, im Falle von neurodegenerativen Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose (AML) oder der frontotemporalen Demenz (FTD) können sie sich aber nicht mehr regenerieren. Bei der Entstehung solcher Erkrankungen spielt die Verklumpung von Proteinen im Zellkern eine zentrale Rolle. Forscher an der Med-Uni Graz haben gemeinsam mit internationalen Kollegen einen Mechanismus gefunden, der im Normalfall die krankmachende Verklumpung der RNA-bindenden Proteine verhindert.

Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen kommt es im Zellkern von Nervenzellen zu pathologischen Ablagerungen von Proteinen, die das Absterben dieser Zellen auslösen. Die Folge ist eine schrittweise Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Fähigkeiten. Wenn ALS und FTD genetisch veranlagt ist, entstehen sogenannte DPR-Proteine (Dipeptid-Wiederholungsproteine) durch Abschreiben von Hexanukleotid-Wiederholungen im C9orf72-Gen. Das Forscherteam untersuchte, ob diese aggregationsfreudigen DPR-Proteine durch körpereigene Proteine, speziell Importin-Proteine, vor einer Verklumpung geschützt werden können.

Ihre Untersuchungen dieser körpereigenen nuklearen Importrezeptoren belegen, dass solche Proteine tatsächlich die Verklumpung von DPR Proteinen verhindern und deren toxische Wirkung aufheben können. „Diese Entdeckung war für uns faszinierend und könnte therapeutische Auswirkungen haben, da sie darauf hindeutet, dass Therapeutika mit Ähnlichkeiten zu Import Proteinen vielversprechend bei der Behandlung von ALS und FTD sein könnten“, erklärte Tobias Madl, MedUni Graz.  Zur Entwicklung neuer Therapeutika werden aber wohl noch einige Jahre benötigt.

Referenzen:
Med-Uni Graz; LMU, München; University of Pennsylvania; DZNE, München; Universität Zürich
Nuclear Import Receptors Directly Bind to Arginine-Rich Dipeptide Repeat Proteins and Suppress Their Pathological Interactions“, Cell Reports 2020, 33:12
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720315278

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Spielen bringt Väter und Kinder auf gleiche Wellenlänge

Kinder erwerben wichtige soziale Kompetenzen durch Interaktionen mit ihren Eltern. Was dabei im Gehirn passiert, erforschten zwei Wiener Entwicklungspsychologinnen. Erst kürzlich zeigten sie, dass sich während sozialer Interaktion die rhythmische Gehirnaktivität von Müttern und Kindern gegenseitig anpasst. In einer aktuellen Studie gingen sie nun der Frage nach, ob dieser Effekt auch zwischen Vätern und Kindern eintritt.

In der neuen Studie haben fünf bis sechs Jahre alte Kinder mit ihren Vätern gemeinsam oder getrennt Puzzles gelöst. Während des Spiels wurde durch funktionelle Nah-Infrarotspektroskopie (fNIRS) gleichzeitig die Gehirnaktivität von Vater und Kind abgeleitet. Bei dieser Methode werden Änderungen der Sauerstoffsättigung in der äußersten Schicht des Gehirns erfasst. Eine Aktivierung in diesen Regionen steht im Zusammenhang mit dem Fassen gemeinsamer Absichten, gegenseitiger Perspektivenübernahme sowie Selbstregulation. Diese Prozesse sind besonders relevant für soziale Interaktionen und entwickeln sich im Vorschulalter.

Beobachtet wurde, dass eine wechselseitige Anpassung der Gehirnaktivität von Vater und Kind nur dann stattfand, wenn beide miteinander das Puzzle lösten. Die Anpassung der Gehirnaktivität war bei jenen Vater-Kind-Paaren höher, in welchen sich der Vater stärker als fürsorglicher und involvierter Vater identifizierte.

Interessanterweise waren die beobachteten Verhaltensmuster bei den Vater-Kind-Paaren anders als in den Mutter-Kind-Paaren. Während die Anpassung der Gehirnaktivität bei den Vater-Kind-Paaren von der Identifikation des Vaters mit der Vaterrolle abhing, war bei den Mutter-Kind-Paaren entscheidend, ob beide in der Spielsituation aufeinander eingingen.

Referenzen:
Universität Wien, Universität Göttingen, Universität Erlangen-Nürnberg, Universität Potsdam, University of Essex
Interpersonal Neural Synchrony During Father–Child Problem Solving: An fNIRS Hyperscanning Study; Child Development 2021;
https://srcd.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cdev.13510?af=R

#spiel #interaktion #gehirn #gehirnaktivität #synchronisation #väter #neurologie #medizin #medimpressions

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Neurowissenschaften Wissenschaft

Ursache der Mikrozephalie entschlüsselt

Ein Forschungsteam am IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) entwickelte eine bahnbrechende Organoid-Technologie, um Hunderte Gene auf einmal im Hinblick auf menschliche Gehirnkrankheiten zu untersuchen. Ein wichtiger Meilenstein war 2013 die Entwicklung von Hirnorganoiden im Labor von Jürgen Knoblich. Bislang gab es jedoch keine Möglichkeit, diese systematisch nach Genen zu durchsuchen, die für Erkrankungen des Gehirns verantwortlich sind. 

Eine neue Methode namens CRISPR-LICHT (Lineage Tracing at Cellular resolution in Heterogenous Tissue) erlaubt es Forschern erstmals, Hunderte von Mutationen in Gehirnorganoiden gleichzeitig zu erzeugen und parallel ihre Wirkung auf die Entwicklung bestimmter Zellpopulationen im Gehirn zu untersuchen. „Unser Ansatz kombiniert die Genschere CRISPR-Cas9 mit einer doppelten Barcoding-Methode, bei der wir jede Zelle im Organoid und die Zellen, von denen sie abstammt mit einer einzigartigen genetischen Adresse versehen. So erschließt sich für uns eine Art ´Zell-Stammbaum´, und wir können feststellen, welchen Ursprung die Zellen in einem Organoid haben. Durch die CRISPR-Cas9- Methode erzeugen wir nun Mutationen und untersuchen, wie sich dieser Stammbaum verändert,“ so die Forscher.

In Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien untersuchte das Team die Mikrozephalie, eine genetische Störung, bei der Patienten schwere Entwicklungsstörungen erleiden, weil das Gehirn nicht zur richtigen Größe heranwächst. Sie stellten fest, dass ein bestimmter Signalweg in den Proteinfabriken der Zelle, dem sogenannten Endoplasmatischen Retikulum, für das gesunde Wachstum im Gehirn ausschlaggebend ist. Kommt es hier zu einem Defekt, bilden bestimmte Nervenzellen weniger Zell-Nachkommen und das Gehirn bleibt zu klein. 

Referenzen:
IMBA, Wien; A human tissue screen identifies a regulator of ER secretion as a brain size determinant, Science 29. Okt. 2020; https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/28/science.abb5390

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Leben Neurowissenschaften Wissenschaft

Wie das Gehirn Objekte erkennt

Um einen Stuhl oder einen Hund zu erkennen, zerlegt das Gehirn sie in einzelne Eigenschaften und setzt sie anschließend wieder zusammen. Bislang war unklar, um welche Eigenschaften es sich dabei handelt. Wissenschaftler haben diese nun identifiziert – von „bunt“ und „flauschig“ bis „wertvoll“ – und stellen fest: Es braucht lediglich 49 Merkmale, anhand derer wir beinahe jedes Ding erkennen.

Das setzt sich aus etwa der Farbe, Form und Größe zusammen, aber auch daraus, dass es „was mit Natur zu tun hat“ hat, „sich bewegen kann“, „wertvoll ist“ oder „was mit Feuer“ ist. Die Forscher testeten knapp 5.500 Teilnehmer und benutzen dazu fast 2000 Bilder, die in fast 1,5 Millionen Dreier-Kombinationen präsentiert wurden. Daraus sollten die Teilnehmer eines auswählen, das sie als unterschiedlicher wahrnehmen als die anderen beiden. In letzterem Falle war das für die einen womöglich der Koala, weil er im Gegensatz zu den anderen beiden ein Lebewesen ist oder als „nicht flach“ betrachtet wird. Für andere die Brezel, weil Türvorleger und Koala flauschig sind oder man nur die Brezel essen kann.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie wenige Eigenschaften es eigentlich braucht, um alle Objekte in unserer Umgebung zu charakterisieren“, sagt Martin Hebart, Erstautor dieser Studie. Ob also etwa die Muschel oder der Hund als typischeres Tier wahrgenommen wird. Im Grunde erklären wir damit die Grundprinzipien unseres Denkens, wenn es um Objekte geht.“

Die Erkenntnisse könnten auch medizinisch genutzt werden. Bislang glaubte man etwa, dass Patienten, die wegen einer Hirnschädigung bestimmte Tiere nicht identifizieren können, Lebewesen insgesamt nicht erkennen. Womöglich hat der Betroffene aber ein Defizit darin, die Eigenschaft „flauschig“ zu erkennen, die den Tieren zugrunde liegt.

Referenzen:
Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften
Revealing the multidimensional mental representations of natural objects underlying human similarity judgements; Nat Hum Behav. 2020; https://doi.org/10.1038/s41562-020-00951-3

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Regulator der Gehirnplastizität entdeckt

Die postnatale Entwicklung des Gehirns ist nach der Geburt durch zeitlich begrenzte, funktionsspezifische Fenster hoher Plastizität gekennzeichnet. Diese lernsensiblen Phasen treten auf, indem bestimmte Bereiche des Gehirns durch Reifungs- und Differenzierung-Prozesse weiter ausgebaut werden und somit leicht und schnell neuronale Verknüpfungen entstehen, die die Plastizität des Gehirns erhöhen. Der natürliche Spracherwerb bei Säuglingen ist das bekannteste Beispiel für so eine sensible Phase.

Die neuronale Plastizität gibt unserem Gehirn die Möglichkeit, sich das ganze Leben lang an neue Anforderungen anzupassen. Sie ist im erwachsenen Gehirn jedoch oft eingeschränkt, so dass Lernprozesse mühsamer ablaufen. Um zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die diese sensiblen Phasen öffnen und wieder schließen und im Zusammenhang mit dem Altern stehen, untersuchten Forscher die Plastizität der visuellen Hirnrinde (visueller Kortex) bei Mäusen.

Dabei haben sie die Rolle einer kleinen microRNA (miR-29) in diesen lernsensiblen Phasen der Plastizität aufgedeckt. Ein vorzeitiger Anstieg der miR-29-Konzentration in jungen Mäusen blockiert die kortikale Plastizität, wobei die Blockierung von miR-29 in erwachsenen Tieren eine Plastizität induziert, die typisch für jüngere sensible Phasen ist; ein Indiz dafür, dass miR-29 ein altersabhängiger Regulator der Entwicklungsplastizität ist. Die Beobachtung, dass miR29a ein Re-Modellierer ausgereifter neuronaler Netze ist, eröffnet neue, hoffnungsvolle therapeutische Perspektiven für miR-29a und andere miR-29-Familienmitglieder, um die Plastizität während des Alterns und die Regeneration von Hirnschädigungen zu fördern.

Referenzen:
Scuola Normale Superiore (SNS), Pisa; Leibniz-Institut für Alternsforschung, Jena
MiR‐29 coordinates age‐dependent plasticity brakes in the adult visual cortex. EMBO Rep (2020); https://doi.org/10.15252/embr.202050431

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