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Wie man Tumore „entwaffnet“

Damit sich Immunzellen nicht gegen gesunde Zellen wenden, bilden diese ein Schutzschild: das Protein CD47.  Dieses „Friss mich nicht“-Signal machen sich auch Tumorzellen zu Nutze, indem sie vermehrt CD47 an ihrer Zelloberfläche präsentieren. Bisherige Therapien mit Antikörpern blockieren zwar das Protein CD47 und aktivieren damit zugleich Immunzellen. Dabei können jedoch erhebliche Nebenwirkungen auftreten, da dadurch auch gesundes Gewebe und rote Blutkörperchen geschädigt werden. 

Um das Schutzschild zu durchbrechen, brachten Forscher vom Department für Pharmazeutische Wissenschaften der Universität Wien einen DNA-Vektor direkt in Tumorzellen ein, so dass diese selbst ein CD47-blockierendes und damit immunaktivierendes Protein produzieren.

Das Ergebnis: CD47 konnte sowohl auf den Protein-produzierenden Zellen als auch auf Tumorzellen in der Umgebung erfolgreich blockiert werden. 
In einem in vivo Modell von humanem, hoch malignem Brustkrebs zeigte sich, dass durch diese Therapie das Tumorwachstum gestoppt wurde und in einem Drittel der Fälle die Tumore sogar verschwanden. „Wir konnten beobachten, dass durch diese Behandlung Fresszellen in den Tumor einwanderten. An der Therapiewirkung waren auch andere Immunzellen beteiligt. Besonders erfreulich: Diese Wirkung blieb auf Tumorzellen beschränkt und es traten keinerlei Nebenwirkungen in Organen auf“, erklärt Studienleiter Manfred Ogris: „Nun wollen wir diesen Therapieansatz weiter optimieren, um ihn in Zukunft in präklinischen Studien noch weiter für eine mögliche Tumortherapie zu entwickeln“.

Referenz:
Universität Wien
CD47-targeted cancer immunogene therapy: secreted SIRPα-Fc fusion protein eradicates tumors by macrophage and NK cell activation, Mol Ther Oncolytics 2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2372770521001339?via%3Dihub

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Krebs: Spezifisches Protein verursacht höheres Sterberisiko für Männer

Männer haben gegenüber Frauen ein auffällig erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf von lebensbedrohenden Krankheiten wie etwa Krebs. Als Erklärung wird häufig angeführt, dass dies auf einen riskanteren Lebensstil (Tabak-, Alkoholkonsum) zurückzuführen ist. Es müssen jedoch auch Lebensstil-unabhängige Faktoren eine Rolle spielen. Einer dieser Parameter wurde nun von einem Forschungsteam der Technischen Universität München (TUM) identifiziert.
Auf der Basis von Patientenkohorten aus Deutschland und Kanada offenbarte sich, dass Männer, deren Blut eine erhöhte Konzentration des körpereigenen Proteins TIMP1 aufweist, ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an Krebs zu versterben. Weitergehende Analysen zeigten, dass der Anstieg von TIMP1 eine Verstärkung der Lebermetastasierung zur Folge hat, die bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Darmkrebs und beim Melanom zum Tod führt.

„TIMP1 ist nicht bei allen Männern erhöht, aber die Entdeckung von TIMP1 als im Blut nachweisbaren Risikoparameter ermöglicht es der Klinik nun, diejenige Gruppe von Männern mit einem hohen Risiko für die Bildung lebensbedrohlicher Lebermetastasen zu identifizieren“, so Forschungsleiter Achim Krüger: „In Verbindung mit unserer aktuellen Entdeckung bieten sich jetzt neue Möglichkeiten für eine personalisierte Medizin mit optimierten Diagnose- und zielgerichteten Therapieoptionen.“

Im nächsten Schritt möchte die Arbeitsgruppe nun den molekularen Ursachen der männerspezifisch veränderten Bildung von TIMP1 weiter auf den Grund gehen.

Referenz:
Technische Universität München
TIMP1 expression underlies sex disparity in liver metastasis and survival in pancreatic cancer, J Exp Med. 2021; https://rupress.org/jem/article-abstract/218/11/e20210911/212647/TIMP1-expression-underlies-sex-disparity-in-liver

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Antidepressiva hemmen Krebswachstum

Klassische Antidepressiva könnten helfen, moderne Krebsbehandlungen zu verbessern. Die sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, erhöhen den Serotoninspiegel im Gehirn, vermindern aber das sogenannte periphere Serotonin in den Blutplättchen.

Nun zeigen Forschende der Universität Zürich, dass SSRI oder andere Medikamente, welche die Konzentration von peripherem Serotonin senken, in Mäusen das Krebswachstum verlangsamen. Sie könnten helfen, die Therapie von bisher unheilbarem Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs zu verbessern. Krebszellen nutzen Serotonin, um die Produktion eines zentralen Moleküls der Krebsentwicklung anzukurbeln: das sogenannte PD-L1. Dieses bindet an Killer-T-Zellen, einen bestimmten Typ von Immunzellen, welche normalerweise Tumorzellen erkennen und eliminieren, und macht sie funktionsunfähig. Die Krebszellen entgehen so der Zerstörung durch das Immunsystem. In Experimenten mit Mäusen konnten die Forschenden zeigen, dass SSRI diesen Mechanismus unterbinden – die Abwehrzellen erkennen die Tumorzellen wieder und eliminieren diese. Dadurch wurde in den Mäusen das Wachstum von Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs gebremst.

PD-L1, über das Serotonin seine Wirkung entfaltet, ist gleichzeitig der Angriffspunkt moderner Immuntherapien, auch Immun-Checkpoint-Inhibitoren genannt. Werden beide kombiniert, führt das zu eindrücklichen Resultaten: Das Krebswachstum wurde in den Tiermodellen langfristig unterbunden, und bei einigen Tieren verschwand der Tumor komplett. Da die verwendeten Medikamente bereits für den klinischen Einsatz zugelassen sind, sollte es relativ schnell möglich sein, die neuartige Medikamentenkombinationen in einer klinischen Studie am Menschen zu prüfen.

Referenz:
Universität Zürich
Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models. Science Transl Med 2021; https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abc8188

#krebs #bauchspeicheldrüse #darm #onkologie #tumor #antidepressiva #checkpointhemmer #medizin #medimpressions

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Gastroenterologie Genetik Onkologie Wissenschaft

Darmkrebsrisiko: Bluttest gibt Auskunft

Über die Bestimmung von sieben Mikro-RNAs (miRNAs) im Blut lässt sich das Risiko für Darmkrebs besser vorhersagen als mit herkömmlichen Methoden – und das bereits viele Jahre vor der Diagnose. In einer aktuellen Studie konnten Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum und vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg zeigen, dass das miRNA-Profil eine höhere Vorhersagekraft als genetische oder Lebensstil-basierte Verfahren zur Risikostratifizierung hat.

Darmkrebs kann besser als andere Krebsarten durch eine Früherkennung (Vorsorge-Darmspiegelung) erkannt werden. Allerdings wird die invasive Untersuchung längst nicht von allen wahrgenommen und die Darmkrebs-Vorsorge könnte möglicherweise viel effektiver eingesetzt werden, wenn sich das persönliche Erkrankungsrisiko mittels eines Biomarkers bestimmen lassen könnte. Bisher entwickelte Lebensstil-basierte Risikoprofile wurden diesem Anspruch bisher nicht gerecht.

Der neue Gentest schafft hier Abhilfe. Ein Forscherteam um Studienleiter Hermann Brenner konnte ein Panel von sieben miRNAs identifizieren, das eng mit dem Auftreten von Darmkrebs korrelierte. Im Vergleich zu anderen Risikoscores konnte der neue Test das individuelle Erkrankungsrisiko weitaus besser voraussagen als andere Verfahren. So hatten Studienteilnehmer mit den höchsten Werten des miRNA Risikokoscores (höchste 20 Prozent) ein etwa 20-fach höheres Risiko im Vergleich zu Personen mit den niedrigsten Werten (niedrigste 20 Prozent).
Janhavi Raut, Erstautorin der Arbeit: „Die Blutproben der Teilnehmer wurden bereits viele Jahre vor der Darmkrebs-Diagnose gewonnen. Unsere Daten zeigen, dass die Änderungen im miRNA-Profil der Erkrankung um Jahre vorausgehen können.“

Referenz:
DKFZ, NCT, Heidelberg
A microRNA panel compared to environmental and polygenic scores for colorectal cancer risk prediction, Nature Comm 2021, https://rdcu.be/ctL1T

#darmkrebs #kolonkarzinom #krebs #biomarker #miRNa #gentest #risikoprofil #medizin #medimpressions

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Hämatologie Interne Medizin Onkologie Wissenschaft

Neuer Angriffspunkt beim Multiplen Myelom

Das Multiple Myelom entsteht, wenn sich eine bestimmte Art von weißen Blutkörperchen (B-Zellen) unkontrolliert im Blut vermehrt. In der Folge werden die Knochen zerstört, die Patienten leiden außerdem unter Blutarmut, chronischen Infektionen und Nierenproblemen. Zwar stehen Chemo und weitere Therapien zur Verfügung, jedoch sprechen nicht alle Patienten auf die Behandlungen an und der Tumor zeigt auch bei Ansprechen eine deutliche Tendenz dazu, wieder zurückzukehren.

Bisher bekannt ist, dass die Fresszellen (Makrophagen) des Immunsystems, die eigentlich wichtig für die Abwehr von Eindringlingen im Körper sind, beim Multiplen Myelom für den Tumor arbeiten. Sie unterstützen Entzündungen und fördern damit das Überleben des Tumors und dessen Wachstum. Wie sie das tun, hat nun ein deutsches Forscherteam enträtselt.
Entzündliche Signale führen zur Bildung des Membranproteins Beta-2-Mikroglobulin. Je stärker die Erkrankung, desto mehr dieses Eiweißes ist im Blut der PatientInnen nachweisbar. Dieses wird von den Fresszellen verschlungen – aber nicht verdaut und abgebaut. Es liegt den Fresszellen gewissermaßen schwer im Magen und bringt diese dazu, weitere entzündliche Signale (Interleukin-1ß und Interleukin-18) auszusenden, die das Tumorgeschehen enorm verstärken.

Das Forschungsteam konnte auch nachweisen, dass die Krebserkrankung deutlich abgemildert werden kann, wenn es gelingt, diese Entzündungssignale zu blockieren. Eine zielgerichtete Blockierung der Aktivierung dieser Entzündungsreaktionen könnte zukünftig eine neue begleitende Therapiestrategie für PatientInnen mit diesem Knochenmarkstumor darstellen.

Referenz:
Universität Erlangen-Nürnberg
β2-microglobulin triggers NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages to promote multiple myeloma progression, Immunity 2021; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761321002648

#multiplesmyelom #knochenkrebs #tumor #entzuendung #makrophagen #fresszellen #entzuendungsmarker #medizin #medimpressions

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Gastroenterologie Immunologie Molekulare Medizin Onkologie Wissenschaft

Impfung gegen erblichen Darmkrebs

Bei den so genannten Mikrosatelliten-instabilen Krebsarten fehlt ein wichtiges zelluläres Reparatursystem, das normalerweise kleine Fehler im Erbgut korrigiert. Bleiben solche DNA-Defekte unkorrigiert, so kann die gesamte Bauanleitung für bestimmte Proteine aus dem Takt geraten. Die Zellen bilden dann neuartige Eiweißstrukturen, so genannte Neoantigene, die vom Immunsystem oft als fremd erkannt werden. Mikrosatelliten-instabile (MSI) Tumoren können spontan entstehen oder als Folge einer erblichen Veranlagung, dem Lynch-Syndrom. Etwa ein Viertel der MSI-Darmtumoren werden durch das Lynch-Syndrom verursacht.

Ein Team des Universitätsklinikums Heidelberg konnte in langjährigen Vorarbeiten zeigen, dass bei vielen Patienten mit Lynch-Syndrom identische Mutationen und damit auch identische Neoantigene im Tumor auftreten. Sie prüften auch, ob die häufig vorkommenden Neoantigene in der Lage sind, als Schutzimpfung das Immunsystem gegen die Tumorzellen zu aktivieren und so zu verhindern, dass Krebs entsteht.

Tatsächlich zeigten die Forscher jetzt erstmals an einem Tiermodell, dass eine Schutzimpfung mit MSI-typischen Neoantigenen tatsächlich vor Krebs schützen kann. Das Team untersuchte dazu einen Mausstamm, der in Folge eines Defekts der DNA-Reparaturenzyme Darmkrebs entwickelt.
Die geimpften „Lynch“-Mäuse überlebten im Durchschnitt 351 Tage, ungeimpfte Tiere dagegen nur 263 Tage. Auch die Tumormasse fiel deutlich geringer aus. Erhielten die Mäuse zusätzlich zur Impfung den Entzündungshemmer Naproxen, so steigerte dies den präventiven Effekt der Impfung. Die Forscher stellten auch fest, dass das Immunsystem bei ungeimpften Mäusen gegen die Neoantigene aktiv ist, die Impfung verstärkte also die vorhandene natürliche Immunreaktion gegen die Krebszellen.

Referenz:
DKFZ Heidelberg, Cornell Medical College, NY
Recurrent frameshift neoantigen vaccine elicits protective immunity with reduced tumor burden and improved overall survival in a Lynch syndrome mouse model, Gastroenterology 2021; https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(21)03187-5

#lynchtumor #gastroenterologie #darmkrebs #neoantigene #impfung #mausmodell #medizin #medimpressions

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Dermatologie Onkologie Wissenschaft

Hautkrebs: Immuntherapie vor zielgerichteter Therapie

Bei der Behandlung von Hautkrebs (malignes Melanom) oder auch anderen Tumoren ist es üblich, zielgerichtete Strategien gegen Krebszellen einzusetzen. Dabei werden medikamentöse Wirkstoffe (Proteinkinase-Inhibitoren) eingesetzt, die sich direkt gegen das Wachstum von Tumorzellen richten. Verliert die Ersttherapie an Wirkung, kommt in Folge eine Immuntherapie zum Zug, die aber auch nicht immer zum Erfolg führt, denn die Tumore wachsen oft weiter.

Ein Forschungsteam rund um Anna Obenauf vom Institut für Molekulare Pathologie (IMP) in Wien, hat diese Strategie nun bei Mäusen mit Hauttumoren angewendet. Im Ergebnis entwickelten 75 -80% aller Mäuse eine Resistenz gegenüber der Ersttherapie. Gleichzeitig beeinflusste die Therapie die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor. Es kam zu einer ausgeprägten Abnahme und einem Funktionsverlust von dendritischen Zellen, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr ausüben. Fehlen diese, kann auch eine nachfolgende Immuntherapie wenig ausrichten, da das Immunsystem nicht richtig „angekurbelt“ werden  und sich damit auch nicht gegen den Tumor richten kann.

Die Resultate sprechen laut den Forschern dafür, zielgerichtete Therapien nur sehr kurz einzusetzen und diese zu beenden, bevor Resistenzen entstehen oder bei früh entdeckten Tumoren eine Immuntherapie vorzuziehen. Erstautorin Lisa Haas: „Die gute Nachricht ist, dass wir derzeit auch daran arbeiten,c Strategien zu entwickeln, die dendritische Zellen aktivieren, um so die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

Referenz:
IMP Wien, CHUV Lausanne, ICR London, Sydney University
Acquired resistance to anti-MAPK targeted therapy confers an immune-evasive tumor microenvironment and cross-resistance to immunotherapy in melanoma, Nature Cancer 2021; https://www.nature.com/articles/s43018-021-00221-9

#krebs #tumor #hautkrebs #melanom #immuntherapie #resistenz #therapiefolge #medizin #medimpressions

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Onkologie Pädiatrie Wissenschaft

Ewing Sarkom: metastasierende Tumorzellen identifiziert

Schweizer Forschenden ist es gelungen, die gefährlichsten Zellen eines aggressiven Knochentumors (Ewing-Sarkom) zu identifizieren und zu charakterisieren. Dieser Krebs, der vor allem Kinder und junge Erwachsene betrifft, besitzt ein besonders hohes Metastasierungspotenzial.

Das Forschungsteam fand unter den Krebszellen ein speziell aktives Gen, von dem bekannt ist, dass es mit einer schlechten Prognose korreliert. Ist dieses Gen aktiv, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sich die Krebszellen im Körper verbreiten und sich Metastasen bilden.

In ihrer Untersuchung entnahmen sie Tumore von Betroffenen und kultivierten diese unter Laborbedingungen. Das Tumormodell (Organoid) ermöglichte es den Forschern, diesen Zellen ein Gen hinzuzufügen, so dass sie ein grün fluoreszierendes Protein produzieren. Metastasierende Krebszellen konnten auf diesem Weg von den Wissenschaftlern eindeutig identifiziert und verfolgt werden. Laut den Untersuchern ein Weg, der jetzt auch bei anderen Tumorarten eingesetzt werden könnte, um aggressive Tumore besser zu verstehen.

„Die Resultate sind ein erster Schritt zur Entwicklung gezielterer Behandlungen“, so Co-Autor Ivan Stamenkovic, Universitätsspital Lausanne (CHUV): „Die Identifizierung des Gens, das mit einem höheren Metastasierungsrisiko korreliert, eröffnet neue Wege für die Forschung: Es sollte möglich sein, das von diesem Gen codierte Protein mit der Behandlung gezielt anzugehen und diese besonders aggressiven Zellen zu eliminieren.“

Referenz:
CHUV, Lausanne
Pressemeldung Schweizerischer Nationalfond, SNF; 14.7.2021
A live single-cell state reporter assay links intra-tumor heterogeneity to metastatic proclivity in Ewing sarcoma, Science Advances 2021; https://advances.sciencemag.org/content/7/27/eabf9394

#ewingsarkom #knochenkrebs #knochentumor #metastasierung #organoid #behandlung #krebs #medizin #medimpressions

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Ernährung Gastroenterologie Genetik Immunologie Onkologie Wissenschaft

Darmbakterien produzieren Anti-Tumormittel

Das Mikrobiom, eine Ansammlung von 100 Billionen Bakterien im Darm, soll an der Entstehung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt sein, Diabetes auslösen und sogar neurologische Erkrankungen wie Multiple Sklerose und Parkinson beeinflussen. Seit gut 20 Jahren steht es daher auch im Mittelpunkt der Forschung, besonders, da sich viele Stoffwechselprodukte, die von den Darmbakterien produziert werden, auch auf das Immunsystem auswirken.

Jetzt ist Forschern der Universitäten Würzburg und Marburg erstmals der experimentelle Nachweis gelungen, dass bestimmte Stoffwechselprodukte in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität bestimmter Immunzellen zu steigern und damit die Effizienz von Tumortherapien positiv zu beeinflussen. „Wir konnten zeigen, dass die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat und insbesondere Pentanoat in der Lage sind, die zytotoxische Aktivität von CD8-T-Zellen zu steigern“, beschreibt Erstautor Maik Luu das zentrale Ergebnis der eben veröffentlichten Studie.

Die Aufgabe der sogenannten Killerzellen ist es, für den Organismus schädlich Zellen gezielt zu töten. Im Experiment steigerte eine Behandlung mit der Fettsäure Pentanoat die Fähigkeit von Tumor-spezifischen T-Zellen, solide Tumormodelle zu bekämpfen.
Derselbe Effekt konnte auch bei der Bekämpfung von Tumorzellen mit sogenannten CAR-T-Zellen beobachtet werden. Diese Zellen sind dank einer gentechnologischen Veränderung in der Lage, spezifische Ziel-Antigene auf der Tumoroberfläche zu erkennen und die Krebszellen zu vernichten. Die Hoffnungen gehen nun dahin, das Mikrobiom so zu beeinflussen, dass sie die Gen-Regulation von Zellen verändern um damit die Effizienz von Tumortherapien positiv beeinflussen können. Davon profitieren könnte insbesondere der Einsatz von CAR-T-Zellen gegen solide Tumore.

Referenz:
Universität Würzburg, Universität Marburg
Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer, Nature Communications 2021,  https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

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Zur Lebensqualität von Krebs-Langzeitüberlebenden

Als „Cancer Survivors“ werden nach gängiger Definition alle Personen mit und nach einer Krebsdiagnose bezeichnet, unabhängig davon, ob die Krankheit noch aktiv ist oder nicht. Liegt die Diagnose länger als fünf Jahre zurück, spricht man von Langzeitüberlebenden. Wie es diesen Menschen im Vergleich zu Altersgenossen, die nie eine Krebserkrankung durchgemacht haben, geht, wurde nun an 2700 Krebs-Langzeitüberlebenden untersucht. Die Teilnehmer waren 14-28 Jahre zuvor an Brust-, Darm- oder Prostatakrebs erkrankt.

Fazit: Über ein Jahrzehnt nach ihrer Diagnose bewerteten die Langzeitüberlebenden ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität bzw. ihren Gesundheitsstatus sogar etwas besser als Menschen der Kontrollgruppe. Diese positivere Einschätzung wurde vor allem von männlichen Studienteilnehmern, von Teilnehmern älter als 70 Jahre und von Personen ohne aktive Krebserkrankung geteilt.

Im Hinblick auf ihre eigene Leistungsfähigkeit in verschiedenen Lebensbereichen beklagten Langzeitüberlebende jedoch mehr Einschränkungen in den sozialen Kontakten als die Kontrollgruppe. Dies betraf vor allem Studienteilnehmer mit aktiver Erkrankung, was sich durch die psychischen Belastungen eines Krebsrückfalls und den damit einhergehenden Therapien erklären lässt. Was die körperlichen Beeinträchtigungen betrifft, so litten mehr Langzeitüberlebende als Kontrollen unter Durchfällen und Verstopfung – unabhängig davon, an welcher Krebsart sie erkrankt waren. Frauen klagten häufiger über Fatigue, Schlaflosigkeit, Kurzatmigkeit oder Appetitverlust als Frauen ohne Krebs. Bei den langzeitüberlebenden Männern standen dagegen häufig finanzielle Probleme im Vordergrund, insbesondere, wenn ihre Erkrankung noch aktiv war und wenn sie im erwerbsfähigen Alter waren.

Referenz:
DKFZ Heidelberg
Health-Related Quality of Life in Very Long-Term Cancer Survivors 14 – 24 Years Post-Diagnosis Compared to Population Controls: A Population-Based Study,
Cancers 2021, https://www.mdpi.com/2072-6694/13/11/2754

#krebs #langzeitüberleben #tumor #cancersurvivor #lebensqualität #krebserkrankung  #gesundheit #medizin #medimpressions

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