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Dermatologie Immunologie Onkologie Wissenschaft

Zelltransplantation: Mechanismus der Abstoßung identifiziert

Nach einer Stammzelltransplantation im Zuge einer Leukämie mit vorangegangener Chemotherapie und Bestrahlung kommt es häufig zu teils schweren, entzündlichen Nebenwirkungen – insbesondere in der Haut oder im Darm. Die Ursache dafür war bisher ungeklärt. Nun haben österreichische Forschungsinstitute einen Mechanismus im Immunsystem identifiziert, der dafür mitverantwortlich ist. 

Sie konnten nachweisen, dass es sogenannte gewebsständige und inaktive T-Zellen im eigenen Immunsystem gibt, die die Chemotherapie und Bestrahlung unbeschadet überstehen und noch über zehn weitere Jahre zwischen und unter den Epithelzellen der Haut überleben, während die zirkulierenden T-Zellen zerstört werden: „wir konnten zeigen, dass überlebende T-Zellen im Gewebe der Haut für die entzündlichen Reaktionen nach einer Stammzelltransplantation verantwortlich sind. Diese Phänomene treten binnen der ersten 100 Tage auf und können von leichten Ekzemen bis hin zu einer flächigen Fibrose, also zur Gewebeverhärtung, oder Blasenbildung auf der Hautoberfläche führen. Das heißt, die eigenen T-Zellen richten sich in negativer Weise nach der Transplantation gegen den Empfänger.“ Die Erkrankung nennt man im Fachjargon auch „Spender-gegen-Empfänger-Reaktion (GvHD)“, hier konnte nun erstmals auch eine umgekehrte „Empfänger-gegen-Spender-Reaktion“ nachgewiesen werden. Zudem gab es Fälle, in denen die vom Spender erhaltenen Zellen diese Reaktion noch „unterstützten“ und damit verstärkten. 

Die Erkenntnisse könnten künftig in neue therapeutische Strategien münden, die helfen, die unerwünschte Reaktionen nach einer Transplantation zu verringern und darüber hinaus für andere chronisch-entzündliche Erkrankungen der Haut, wie Schuppenflechte oder Neurodermitis, zu neuen therapeutischen Ansätzen führen. 

Referenzen: MedUni Wien, CeMM, LBI-RUD
Long-term skin-resident memory T cells proliferate in situ and are involved in human graftversus-host disease; Science Trans Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.abb7028.

#stammzelltransplantation #gvhd #leukämie #onkologie #abstossung #tzellen #medizin #medimpressions

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Hämatologie Onkologie Therapie Wissenschaft

Stammzelltransplantation: Bicarbonat stärkt Immunzellen

Eine Stammzelltransplantation kann bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eine wirksame Therapie sein. Mitunter kann der Blutkrebs aber auch zurückkehren. Dabei dürfte Milchsäure, die von den Krebszellen gebildet wird und die Immunzellen schwächt, eine zentrale Rolle spielen, haben Forscher der Med-Uni Graz gemeinsam mit internationalen Kollegen jüngst herausgefunden.

Die Wissenschafter haben mithilfe der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) den Stoffwechsel der Krebszellen unter die Lupe genommen. Sie konnten nachweisen, dass die Blutkrebszellen bei AML große Mengen an Milchsäure bilden und an ihre Umgebung abgeben. Die Säure wiederum verändert den Stoffwechsel der T-Zellen, wodurch die Vermehrung der Immunzellen und deren Wirkung gestört wurde.

Dieser Mechanismus könnte für das Wiederauftreten der Leukämie nach erfolgter Stammzelltransplantation zentral sein. „Es war für uns schon spannend zu sehen, wie solche einfachen Moleküle so einen großen Einfluss haben können und das Immunsystem deaktivieren“, so Tobias Madl von der Universität Graz.

Zugleich hat das Forscherteam einen Weg gefunden, wie die störende Einwirkung auf die T-Zellen neutralisiert werden kann: „Natriumbicarbonat neutralisiert die schädliche Wirkung der Milchsäure und wandelt sie sogar in einen Energielieferanten für die T-Zellen um. So werden diese für die Bekämpfung der Tumorzellen fit gemacht“, berichtet Erstautorin Franziska Uhl vom Universitätsklinikum Freiburg. Durch die Gabe von Natriumbicarbonat – das bekannt dafür ist, Säuren zu neutralisieren – konnte die Funktion der T-Zellen sowohl im Mausmodell als auch bei Patienten zurückgewonnen werden. Wie stark sich das Überleben der Patienten dadurch langfristig verbessert, sollen weitere Studien zeigen.

Referenzen: MedUni Graz, Universität Freiburg, Memorial Sloane Kettering, NY
Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans“, Science Translational Medicine, Okt.2020.
https://stm.sciencemag.org/content/12/567/eabb8969.short

#onkologie #leukaemie #stammzelltransplantation #natron #blutkrebs #milchsäure #aml #medizin #medimpressions

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ForscherInnen im Porträt Onkologie Wissenschaft

ForscherInnen im Porträt: Dr. Alexis Lomakin

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Wie der Mensch, so schützen auch die Zellen im menschlichen Körper ihren persönlichen Raum. Wird es zu eng – und das ist bei Tumoren häufig der Fall – versuchen die Zellen, sich mehr Raum zu verschaffen. Wie sie das anstellen und welche Rolle dem Zellkern dabei zukommt, hat eine internationale Forschungsgemeinschaft nun untersucht. Ihre Arbeit erscheint in der Oktoberausgabe des renommierten Journals „Science.“

Im Interview beschreibt Erstautor Lomakin die maßgeblichen Mechanismen die zum „Fluchtreflex“ von Zellen führen und wie die neuen Erkenntnisse dazu beitragen könnten, die metastatische Ausbreitung von Tumoren zu verhindern oder das Ansprechen auf eine Behandlung vorherzusagen. 

Dr. Alexis Lomakin, (PhD) ist Programmleiter & stellvertretender Laborleiter in der Forschungsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. Kaan Boztug, (MD), an der St. Anna Kinderkrebsforschung / Children’s Cancer Research Institute (CCRI) in Partnerschaft mit dem Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases / LBI-RUD, dem CeMM Forschungsinstitut für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und der Medizinischen Universität Wien (Wien, Österreich). Bevor er die Stelle in Wien antrat, forschte er am King’s College London und Institut Curie,Paris. Er promovierte in Zell- und Molekularbiologie an der Lomonosov Moscow State University und an der University of Connecticut, USA. Seine Postdoc-Ausbildung setzte Lomakin an der Harvard-Universität (Boston,USA) fort. 

Der Wissenschaftler erhielt renommierte Stipendien und Auszeichnungen, darunter ein London Law Trust/LLT medal and fellowship for scientific excellence, innovation & vision (Großbritannien), ein Marie Skłodowska-Curie und PRESTIGE Fellowships (EU/Frankreich) und ein Leukemia & Lymphoma Society/LLS Postdoctoral Fellowship (USA). 

#forscherinnen #forscher #wissenschaftler #researcher #wissenschaft #onkologie #tumorzellen #krebserkrankung #kinderkrebsforschung #krebs #medizin #medimpressions

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Onkologie Wissenschaft

Wie Krebszellen aus Tumoren entkommen

Körperzellen versuchen zu flüchten, wenn sie im Gedränge vieler Zellen „eingekesselt“ werden. Ein Wissenschaftler der St. Anna Kinderkrebsforschung hat nun gemeinsam mit Kollegen entdeckt, dass der Zellkern diese Art „Fluchtreflex“ auslöst. Dieser wird aktiv, sobald der von außen ausgeübte Druck den Zellkern zu sehr komprimiert.

Wenn Zellen so stark zusammengedrückt werden, dass der Kern physisch deformiert wird, entfalten sich die Kernmembranen und dehnen sich aus. Diese Veränderungen werden von spezialisierten Proteinen erkannt und aktivieren die zelluläre Kontraktion. Diese Fähigkeit, kontraktile Kräfte zu entwickeln, hilft der Zelle, sich in einem „Fluchtreflex“-Mechanismus aus ihrer komprimierenden Mikroumgebung herauszudrücken. Der Zellkern funktioniert dabei als „Messregler“ und benutzt die Ca2+-abhängige Phospholipase als Signalmolekül um weitere Prozesse in Gang zu setzen. Erstautor Dr. Alexis Lomakin: „Basierend auf unseren Daten könnte die Herunterregulierung der cPLA2-Aktivität in Tumorzellen deren Fähigkeit beeinträchtigen, dem Primärtumor zu entkommen und an entfernte Stellen zu metastasieren – indem es die Produktion von Arachidonsäure (ARA) verhindert, was sich in der Folge auf die Zellwanderung, das Wachstum und das Überleben der Zellen auswirkt.“ 

Zellen können ARA jedoch auch aus ihrer Umgebung gewinnen. Die westliche Ernährung ist eine potente Quelle für Omega-6-Fettsäuren wie ARA. Eine Einschränkung der Fettzufuhr und die Aufnahme von Omega-3- anstelle von Omega-6-Fettsäuren könnte mit cPLA2-Inhibitoren synergistisch wirken, um das Entkommen von Tumorzellen einzuschränken.

Die Messung starker Kerndeformationen könnte auch dazu benutzt werden, um das Metastasierungspotenzial und die Resistenz gegen Chemo- und Immuntherapie vorhersagen.

Referenzen:

St. Anna Kinderkrebsforschung; King’s College London; Institute Curie Paris; ETH Zürich Basel

The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints; Science 2020; DOI: 10.1126/science.aba2894  https://science.sciencemag.org/content/370/6514/eaba2894

#krebs #metastasierung #tumore #zellmechanik #zellkern #cPLA2 #arachidonsäure #fettsäuren  #medizin #medimpressions

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ForscherInnen im Porträt Onkologie Wissenschaft

ForscherInnen im Porträt: DI Benjamin Salzer, PhD

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Jungforscher Benjamin Salzer hat den ersten Preis der Life Science PhD-Awards Austria 2020 in der Kategorie “angewandte Wissenschaft” für seine herausragende Publikation „Safety and specificity engineering of chimeric antigen receptor T cells (CAR-T cells) by exploitation of avidity“ gewonnen.

Im Videoportrait erzählt Benjamin Salzer von seinem beruflichen Werdegang und gibt spannende Einblicke in seine Forschertätigkeit bei der St. Anna Kinderkrebsforschung. Des Weiteren spricht er darüber, wie sich eine gute Work-Life-Balance mit dem Job als Wissenschaftler vereinbaren lässt und was er privat als Ausgleich zu seiner herausfordernden Tätigkeit macht.

Zur Person:

Benjamin Salzer ist promovierter Wissenschaftler, der sich auf dem Gebiet der Krebsimmuntherapie mit CAR-T-Zellen spezialisiert hat. Seit 2015 ist er an der St. Anna Kinderkrebsforschung tätig und arbeitet mit neuartigen molekularen Werkzeugen an der Verbesserung von Zelltherapien.

Ausgewählte Publikationen:

Engineering AvidCARs for combinatorial antigen recognition and reversible control of CAR functionAugust 2020 Nature Communications 11(1):4166 DOI: 10.1038/s41467-020-17970-3

Targeting aggressive osteosarcoma with a peptidase-enhanced cytotoxic melphalan flufenamideJuly 2020 Therapeutic Advances in Medical Oncology 12:175883592093789 DOI: 10.1177/1758835920937891

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Gedächtnistraining für das Immunsystem

Wissenschaftler der Uni Würzburg haben neue Details zur Arbeitsweise des Immunsystems entschlüsselt, die von Bedeutung sind, damit sich der Körper an frühere Infektionen erinnern kann. Diese könnten dazu beitragen, die Immuntherapie zur Behandlung von Tumorerkrankungen zu verbessern.

„Wenn sich der Körper erfolgreich gegen einen Krankheitserreger zur Wehr gesetzt und diesen eliminiert hat, sterben die meisten der zuvor expandierten T-Zellen wieder ab, da sie nicht mehr benötigt werden“, erklärt Wolfgang Kastenmüller. Etwa fünf bis zehn Prozent dieser Zellen überleben aber und entwickeln sich zu einer dauerhaften „Gedächtnispopulation“, die vor zukünftigen Infektionen schützen kann. In ihrer Arbeit konnten die Forscher nun einen Transkriptionsfaktor namens BATF3 identifizieren, der spezifisch das Überleben dieser Zellen und somit den Übergang zu einer Gedächtnisantwort reguliert. 

Wie in ihren Experimenten gezeigt werden konnte, wird dieser Faktor nur kurz nach der anfänglichen Aktivierung der T-Zellen produziert. Fehlt er hingegen, ist die Gedächtnisantwort dauerhaft gestört.

„Bisher war nicht klar, welche Rolle dieser Faktor für sogenannte CD8+ T-Zellen spielt“, so Kastenmüller. Als die Forscher diesen Faktor jedoch verstärkt in CD8+ T-Zellen exprimierten, zeigte sich, dass deren Überleben und entsprechend das immunologische Gedächtnis signifikant verbessert wurden.

Diese Erkenntnisse könnten dazu beitragen, bessere Therapien zur Behandlung von Krebs zu entwickeln, die dafür das Immunsystem der Erkrankten nutzen – sogenannte CAR-T-Zelltherapien. Aktuell werden CAR-T-Zellen zum Beispiel für die Therapie von B-Zell-Lymphomen, einer bösartigen Erkrankung des lymphatischen Systems – sehr erfolgreich eingesetzt. Die Forscher planen daher diese CAR-T-Zellen zu modifizieren, um deren Überleben im Patienten zu verbessern und damit die therapeutische Effizienz zu erhöhen.

Referenzen:

Universität Würzburg https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/pressemitteilungen/single/news/gedaechtnistraining-fuer-das-immunsystem/

BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 28. September 2020. https://www.nature.com/articles/s41590-020-0786-2

#immunologie #gedächtnis #batf3 #tzellen #onkologie #tumor #krebs #medizin #forschung #wissenschaft #medimpressions

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Immunologie Onkologie Wissenschaft

Interleukin 2 aktiviert Immunabwehr bei Krebs

Aktuelle Erkenntnisse von Forschern des Universitätsspitals und der Universität Zürich zeigen, dass der natürliche Botenstoff Interleukin 2 (IL-2) die Immunabwehr aktivieren und so die Bekämpfung von hartnäckigen Tumoren verbessern kann.

In ihrer Studie zeigte sich, dass IL-2 die Zahl bestimmter Immunzellen (dendritische Zellen) erhöht. Diese spüren entartete oder fremde Zellen im Körper auf und präsentieren sie den Killerzellen des Immunsystems. Diese wiederum können Krebszellen abtöten und so das Wachstum des Tumors stoppen oder das Krebsgeschwür sogar schrumpfen lassen. Des Weiteren zeigten Daten aus der Krebsdatenbank, dass Hautkrebspatienten, die mehr IL-2-Aktivität im Tumor aufwiesen, länger überlebten.

Die Studie liefert einen wichtigen Ansatzpunkt, um Immuntherapien gegen Krebs zu verbessern, insbesondere bei solchen Patienten, bei denen auch die neuesten Behandlungen keinen Erfolg bringen. Immerhin seien das mehr als die Hälfte der Patienten.

Der Botenstoff IL-2 wurde bereits vor 30 Jahren für die Bekämpfung von Tumoren eingesetzt – allerdings mit hohen Nebenwirkungen. Das Forscherteam entwickelte daher Interleukin 2-Komplexe, bei denen der Botenstoff an einem Antikörper haftet. Die Nebenwirkungen bei diesen Behandlungen konnten so in Laborstudien stark verringert werden. Um die Behandlung nun genauer zu überprüfen, sind weitere klinische Studien erforderlich.

Referenzen: 

Universität Zürich, Universitätsspital Zürich; APA Science

Interleukin-2 signals converge in a lymphoid–dendritic cell pathway that promotes anticancer immunity, Science Translational Medicine  16 Sep 2020: https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aba5464

#interleukin2 #il2 #hautkrebs #immuntherapie #krebs #krebsresistenz #onkologie #forschung #medizin #medimpressions

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Onkologie Wissenschaft

Wie Gehirntumor-Zellen „unsterblich“ werden

Wissenschaftler des IMBA konnten nachweisen, dass Gehirntumor-Zellen ihre Energie aus Sauerstoff beziehen müssen, damit sie „unsterblich“ werden und sich unentwegt weiterteilen können. In der Phase der Krebsentstehung verändern sie gezielt ihren Stoffwechsel, indem sie ihre „Zell-Kraftwerke“ (Mitochondrien) verschmelzen lassen, um die Sauerstoffzufuhr zu steigern. 

Dies war für die Forscher insofern überraschend, da bisher angenommen wurde, dass Tumoren ihre Energie vorrangig aus Zucker durch Glykolyse beziehen. Dieser Effekt, auch Warburg Effekt genannt, ist seit langem ein unumstößliches Dogma in der Krebsforschung.

Durch die Drosselung der Sauerstoffzufuhr konnten die Wissenschaftler das Tumorwachstum bremsen. „Diese Ergebnisse sind unerwartet und stellen bisherige Überlegungen über die Biologie dieser Tumore auf den Kopf“, sagt Knoblich, wissenschaftlicher Direktor am IMBA. „Wir haben gute Hinweise darauf, dass sich Hirntumoren und einige andere Krebsformen beim Menschen genauso verhalten. Dies legt also einen völlig neuen Weg nahe, die gefährlichsten Zellen in solchen Tumoren ins Visier zu nehmen und die Achillesferse dieser Tumoren – ihren hohen Energiebedarf – für die Entwicklung neuer Krebstherapien zu nutzen.“

Referenzen:

IMBA – Institute of Molecular Biotechnology https://www.imba.oeaw.ac.at/research-highlights/feeding-off-fusion-the-immortalization-of-tumor-cells/

Oxidative metabolism drives immortalization of neural stem cells during tumorigenesis, Cell, 2020. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.039

#gehirntumor #metabolsimus #energiestoffwechsel #onkologie #krebs #krebsentstehung #sauerstoff #mitochondrien #forschung #medizin #medimpressions

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Metastasen durch Sauerstoffmangel im Tumor

Metastasen entstehen aus Krebszellen, die sich vom Primärtumor ablösen. Eine  Forschungsgruppe hat nun den Mangel an Sauerstoff als Auslöser dafür identifiziert, warum Cluster von zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) den Tumor verlassen.

In einem Mausmodell für Brustkrebs stellte sich heraus, dass verschiedene Bereiche eines Tumors unterschiedlich gut mit Sauerstoff versorgt sind: Krebszellen mit Sauerstoffmangel fanden sich dort, wo der Tumor vergleichsweise wenig Blutgefässen aufwies – im Inneren sowie in klar abgegrenzten äusseren Arealen. Die Untersuchung von CTC-Cluster, die sich von diesen Tumoren abgelöst hatten belegte, dass diese ebenfalls unter Sauerstoffmangel litten.

Weitere Versuche zeigten, dass CTC-Cluster mit Sauerstoffmangel besonders gefährlich sind: Im Vergleich zu Verbänden mit normalem Sauerstoffgehalt bildeten sie schneller Metastasen und verkürzten die Überlebenszeit der Mäuse.

Um die Sauerstoffversorgung zu verbessern wurde die Ausbildung von Blutgefässen durch eine proangiogenetischen Behandlung stimuliert. Wie erwartet reduzierte sich dadurch die Zahl der abgelösten CTC-Cluster – allerdings vergrösserte sich dabei gleichzeitig auch der Primärtumor deutlich.

„Dies ist ein provokantes Ergebnis“, so Prof. Nicola Aceto, Universität Basel: „Wenn wir dem Tumor genug Sauerstoff geben, haben die Krebszellen keinen Grund, den Tumor zu verlassen und Metastasen zu bilden. Andererseits beschleunigt dies aber auch das Wachstum des Primärtumors.“

Die nächste Herausforderung besteht darin, diese Erkenntnisse in das klinische Umfeld zu übertragen und Substanzen zu finden, die die Sauerstoffzufuhr im Tumor verbessern, in Kombination mit anderen Wirkstoffen jedoch auch die Entstehung von Metastasen bei Brustkrebs bremsen.

Referenzen:

Universität Basel, https://www.unibas.ch/de/Aktuell/News/Uni-Research/Sauerstoffmangel-im-Tumor-beguenstigt-die-Bildung-von-Metastasen.html

Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells,
Cell Reports (2020); doi: 10.1016/j.celrep.2020.108105

#krebs #metastasen #sauerstoffmangel #tumorbiologie #ctcs #krebszellen #medizin #dmedimpressions 

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Onkologie Wissenschaft

Haare färben und Krebsrisiko

Studien haben darauf hingewiesen, dass Personen die sich regelmäßig die Haare färben, ein höheres Krebsrisiko, insbesondere für Blasenkrebs sowie Brustkrebs, haben könnten. In der größten Studie bisher, die 117.200 Frauen aus den USA über 36 Jahre verfolgte, konnte dies nun nicht erhärtet werden. Ein Forschungsteam um Eva Schernhammer, Leiterin der Abteilung für Epidemiologie der MedUni Wien, konnte belegen, dass regelmäßiges Haarefärben keine nennenswerten Einflüsse auf die meisten Krebsarten hatte – mit einigen wenigen Ausnahmen.

So zeigte sich ein positiver Zusammenhang für das Risiko für Basalzellkarzinome, hormonrezeptor-negativen Brustkrebs und Eierstockkrebs. Außerdem fanden sich Hinweise auf eine Heterogenität durch die natürliche Haarfarbe – ein erhöhtes Risiko für Hodgkin-Lymphome wurde nur bei Frauen mit natürlich dunklem Haar beobachtet, ein höheres Risiko für Basalzellkarzinome wurde speziell bei Frauen mit natürlich hellem Haar beobachtet. Die aktuellen Befunde beschränken sich auf US-amerikanische weiße Frauen und erstrecken sich möglicherweise nicht auf andere Populationen.

„Unsere Ergebnisse rechtfertigen eine weitere prospektive Validierung“, erklärt Schernhammer. „Diese richtet sich nach verschiedenen Populationen und Nationen, verschiedenen Anfälligkeitsgenotypen (z.B. NAT1 oder NAT2), Krebsarten verschiedener Genotypen und molekulargenetischer Phänotypen, verschiedenen Expositionseinstellungen (persönlicher Gebrauch vs. berufliche Exposition), verschiedenen Zeitpunkten und verschiedenen Farben der verwendeten permanenten Haarfärbemittel mit verfeinerten Expositionsabschätzungen und sollte im Licht der Gesamtheit der Beweise interpretiert werden.“

Referenzen:

Medizinische Universität Wien https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-september-2020/haare-faerben-und-krebsrisiko-groesste-studie-bisher/

Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study, British Medical Journal 2020:370; https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2942

#haare #krebsrisiko #faerbemittel #basalzellkarzinom #eierstockkrebs #haarfarbe #hodgkinlymphom #medizin #medimpressions

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