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Gen-Editierung senkt Cholesterinwerte dauerhaft

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Universität Zürich (UZH) konnte zeigen, dass hohe LDL-Cholesterinwerte, die zu den größten Risikofaktoren von Herz-, Kreislauferkrankungen zählen, mit einer neuartigen präzisen Methode der Gen-Editierung dauerhaft gesenkt werden können. Das Team schleuste eine einzelne Punktmutation in das Gen ein, welches das Enzym PCSK9 kodiert. Dieses Protein ist an der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blut in die Zellen beteiligt.

Die verwendete Technologie der Gen-Editierung basiert auf sogenannten Basen-Editoren. Diese Proteine können im DNA-Molekül einen einzelnen „Buchstaben“ eines Gens auswechseln. Ein Adenin (A) wird so zum Beispiel zu einem Guanin (G).
Um das Werkzeug kontrolliert in die Leber zu platzieren, adaptierten die Forschenden die RNA-Technologie, die in COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Anstatt jedoch eine RNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV2 kodiert, in Lipid-Nanopartikel einzuhüllen, taten sie dies mit einer RNA, die für den Adenin-Basen-Editoren kodiert.
Die Verbindungen aus RNA und Lipid-Nanopartikeln wurden zwei Tierarten intravenös verabreicht, was zur Aufnahme und einer vorübergehenden Produktion des Basen-Editor-Werkzeugs in der Leber führte. Bei Mäusen konnten so bis zu zwei Drittel der PCSK9-Gene dauerhaft verändert werden, bei Makaken rund ein Drittel. In beiden Fällen führte dies zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels.

Mit dieser präzisen und effizienten Methode eröffnen sich neue Therapieperspektiven für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, einer vererbten Form von hohen Cholesterinwerten. Da etwa 30 Prozent aller erblichen, krankmachenden Mutationen von einzelnen fehlgeleiteten Basen verursacht werden, könnten sich künftig auch Störungen des Aminosäuren-Haushalts oder des Harnstoffzyklus auf diesem Weg behandeln lassen.

Referenz:
Universität Zürich
In vivo adenine base editing of PCSK9 in macaques reduces LDL cholesterol levels, Nature Biotech 2021; https://www.nature.com/articles/s41587-021-00933-4

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Bauchspeicheldrüsen-Tumore aus dem Labor

Bauchspeicheldrüsenkrebs (hier: duktales Pankreaskarzinom) zählt zu den tödlichsten Krebsarten: Aufgrund unspezifischer Symptome (Gewichtsverlust, Bauchschmerzen) wird der Tumor oft erst so spät entdeckt, dass eine Heilung nicht mehr möglich ist.

Um ein detailliertes Verständnis der frühen Krebsentstehung zu erhalten, haben Forschende jetzt Bauchspeicheldrüsen-Modelle – so genannte duktale Pankreas-Organoide – hergestellt, aus denen gezielt Tumore entwickelt und von Anfang an beforscht werden können.
Die Mini-Organe aus dem Labor werden aus menschlichen, pluripotenten Stammzellen gezüchtet und entsprechen dem Gangsystem der Bauchspeicheldrüse, das Verdauungsenzyme in den Zwölffingerdarm transportiert. Davon ausgehend können gezielt krebsfördernde Gene eingeschalten und die mutationsspezifischen Auswirkungen in den Organoiden beobachtet werden. In der Zellkultur ist es bereits gelungen, die Entstehung von Krebsvorstufen auszulösen und zu untersuchen. In die Bauchspeicheldrüsen von Mäusen transplantiert, entwickelten sich diese Dysplasien bereits nach acht Wochen zu spezifischen Tumoren weiter.

Mittels Gen-Editierung, Stammzell-Reprogrammierung und weiterer biomedizinischer Methoden können sogar hochindividuelle, patientenspezifische Pankreas-Modelle für Untersuchungen hergestellt werden: indem beispielsweise Haare von genetisch vorbelasteten PatientInnen zu pluripotenten Stammzellen „reprogrammiert“ werden.
Auch um die Ausbildung von Metastasen zu verstehen, planen die Forschenden nun längerfristige Untersuchungen. Darüber hinaus soll das Protokoll zur Herstellung der Mini-Organe so optimiert werden, dass eine Übertragung ins Mausmodell nicht mehr nötig ist, so dass sich auf längere Sicht Tierexperimente in der Krebsforschung reduzieren lassen.

Referenz:
Universität Ulm, TU München, Helmholtz Zentrum München
Modeling plasticity and dysplasia of pancreatic ductal organoids derived from human pluripotent stemcells, Cell Stem Cell 202, DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.03.005

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Leberkrebs: Bei wem wirkt die Immuntherapie?

Weltweit ist Leberkrebs die vierthäufigste Krebstodesursache. Bei fortgeschrittener Erkrankung stehen zwar verschiedene Therapien zur Verfügung, die das Tumorwachstum aber meist nur vorübergehend aufhalten können. Immuntherapien (Checkpoint-Inhibitoren) schlagen bei etwa einem Viertel der Fälle mit Erfolg an. Bei welchen Patienten diese Behandlung anspricht, war bislang unklar.

Wissenschaftler fanden nun heraus, dass Leberkrebs, der durch chronisch-entzündliche Fettlebererkrankung ausgelöst wurde, nicht auf diese Therapie anspricht. Zu viele Kalorien, zu wenig Bewegung und ein zu hohes Körpergewicht führen zu einer Fettleber. Die wiederum kann eine nicht-alkoholbedingte Leberentzündung (NASH) zur Folge haben – eine Brutstätte für Leberkrebs.
Dies lässt sich auch in Mäusen beobachten. Bei übergewichtigen Tieren fanden Forscher eine außergewöhnlich hohe Anzahl bestimmter T-Zellen. Diese schützten die Tiere jedoch nicht, wie erwartet, vor der Entwicklung von Leberkrebs, sondern verschlimmerten die Entzündung und förderten die Krebsentstehung. Noch weiter stieg die Zahl der schädlichen Zellen an, wenn NASH-Mäuse mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden.

Dass die Befunde nicht nur für fettleibige Mäuse relevant sind, zeigte eine Analyse von verschiedenen Patientenkohorten. In den erkrankten Lebern fanden die Forscher T-Zellen, die in ihrem Profil mit den autoaggressiven T-Zellen der NASH-Mäuse übereinstimmten. Plus, in der Gruppe der virusbedingten Tumoren verbesserten die Checkpoint-Inhibitoren das Krebsüberleben. Patienten, die an NASH-bedingtem Leberkrebs erkrankt waren, profitierten nicht. Im Gegenteil, ihre Überlebenszeit blieb deutlich hinter der von identisch behandelten Patienten mit virusinduziertem Leberkrebs zurück.

Referenz:
DKFZ Heidelberg
NASH precludes anti-tumor surveillance in immunotherapy-treated hepatocellular carcinoma, Nature 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03362-0
Auto-aggressive CXCR6+ 1 CD8 T cells cause liver 2 immune pathology in NASH, Nature 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03362-0

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Mittels Gentherapie gegen Schmerzen?

Weltweit leiden Millionen Menschen an chronischen Schmerzen, denen nur noch mit Opioiden geholfen werden kann. Diese Schmerzmittel können jedoch gravierende Nebenwirkungen haben: Sie machen süchtig und fördern im schlimmsten Fall sogar das Schmerzgedächtnis.

Geht es nach den Ergebnissen einer amerikanischen Studie, könnte Schmerzpatienten künftig mittels Gentherapie geholfen werden. In ihrem Versuch blockierten die Forscher mithilfe der Genschere CRISPR/Cas9 vorübergehend ein Schmerzgen bei Mäusen. Dies dämpfte das Schmerzempfinden und sorgte für eine langanhaltende Linderung der Beschwerden. Blockiert wurde dabei eine seltene Mutation (NaV1.7), die dazu führt, dass Betroffene keinen Schmerz empfinden können. „Indem wir auf dieses Gen zielen, verändern wir den Schmerz-Phänotyp,“ so die Untersuchungsleiterin Ana Moreno von der University of California. Von Vorteil ist dabei, dass das Gen nur am Schmerz selbst beteiligt ist. Die Manipulation zeigte keine Auswirkungen auf sonstige sensorische und motorische Fähigkeiten.
Menschen mit einer entsprechenden Mutation, fehlt Schmerz als wichtige Warnfunktion des Körpers. Um diese wichtige Funktion jederzeit wieder herstellen zu können, wurde daher auf eine reversible Variante gesetzt, so dass das Schmerzempfinden bei Bedarf auch wieder „eingeschalten“ werden kann.

Die gleichen Ergebnisse erzielten die Forscher, wenn sie das entsprechende Gen nicht mit der Genschere blockierten, sondern mit einer älteren Gen-Editing-Technik, bei der sogenannte Zinkfingerproteine dazu eingesetzt werden, um die Ablesung der Gene zu blockieren.
Im nächsten Schritt sollen beide Ansätze nun für einen klinischen Einsatz am Menschen – etwa bei Krebserkrankungen, Arthritis oder Ischias – optimiert werden.

Referenzen:
University of California, San Diego
Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice; Science Translational Medicine 2021;  https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eaay9056

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Brustkrebstherapie: Mathematik als Entscheidungshilfe

Die präzise Therapiewahl bei Brustkrebs hängt entscheidend vom Status der Hormonrezeptoren (für Östrogen und Progesteron) ab. Deren übliche Bestimmung mittels Immunohistochemie (IHC) hat eine gewisse Fehlerrate, die durch Hinzunahme von Genomdaten gesenkt werden kann. Daraus ergeben sich jedoch auch widersprüchliche Befunde, die die Wahl der richtigen Therapie erschweren. In diesen Fällen könnten mathematische Modelle die Entscheidungsfindung deutlich verbessern, ergab eine Studie der Universität Wien an über 3700 Patientinnen.

Die Methodik ist weit über Brustkrebs hinaus anwendbar, und kann überall, wo aus zahlreichen Befunden gleichzeitig Folgerungen zu ziehen sind, eingesetzt werden. Wolfgang Schreiner (CeMSIIS) vergleicht das System mit selbstfahrenden Autos: „Diese prüfen durch Sensoren, ob freie Fahrt möglich ist. Dabei kann ein Sensor ein Hindernis wahrnehmen und eine Notbremsung anfordern. Ein anderer Sensor erkennt keine Gefahr. Was ist dann zu tun? Es gibt zwei mögliche Fehlentscheidungen, und jede ist auf andere Weise riskant: Wird nicht gebremst, passiert ein möglicherweise schwerer Unfall. Bremst der Wagen unnötig, riskiert man einen Auffahrunfall.“ Analog dazu ist die Situation bei der Therapiewahl für Krebspatientinnen, die auf Status der Hormonrezeptoren abgestimmt wird. Eine falsche Entscheidung (Hormon- oder Chemotherapie) würde zu vermeidbaren Nebenwirken führen, im schlimmsten Fall zum Vorenthalten einer lebensrettenden Therapie.

Die Stärke des mathematischen Modells besteht darin, dass sie nicht nur einen einzigen Faktor, nämlich die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses (z.B. Rezeptor-positiv), sondern auch die Wahrscheinlichkeiten für andere Möglichkeiten (möglicherweise positiv) und (sicher nicht Rezeptor-positiv) mitberechnet. Das Modell hat den Vorteil, dass es „selbst merkt,“ wenn es unsicher ist und liefert dann das Ergebnis „unentscheidbar“. Eine wichtige Information für den Arzt.

Referenz:
MedUni Wien
Decision theory for precision therapy of breast cancer, Sci Rep 2021, 11:4233; https://www.nature.com/articles/s41598-021-82418-7

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Mit zwei Virusarten gegen Tumore

Eine internationale Forschungsgruppe unter Leitung der Universität Basel hat eine vielversprechende Strategie für therapeutische Krebsimpfungen entwickelt. Der Ansatz das Immunsystem als Verbündeten einzusetzen, ist nicht neu. Im Prinzip werden Bestandteile des Tumors als Erkennungsmerkmal für das Immunsystem eingesetzt. Patienten erhalten diese in Form einer Impfung. Als Vehikel für Tumormoleküle dienen unschädlich gemachte Viren, die auch für eine starke Tumorantwort sorgen. Allerdings scheiterten bisher viele Versuche für eine solche Krebstherapie an einer zu wenig effizienten Immunantwort.

Eine Hürde besteht darin, dass der Tumor aus körpereigenen Zellen besteht und das Immunsystem Sicherheitsvorkehrungen trifft, um diese nicht anzugreifen. Zudem richten sich die Immunzellen oft mehr gegen das körperfremde Virusvehikel als gegen seine „Tumorfracht“.

Die Forschungsgruppe um Daniel Pinschewer, Universität Basel, hat bereits in früheren Studien entdeckt, dass sich Viren aus der Familie der Arenaviren gut eignen, um eine starke Immunantwort auszulösen. Nun berichten sie, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Arenaviren im Tierversuch vielversprechende Resultate liefern. Pinschewer: „Indem wir (für die Impfung) nacheinander zwei verschiedene Viren verwenden, fokussieren wir die ausgelöste Immunantwort auf das, worauf es ankommt, nämlich das Tumormolekül.“
Bei etwa 20 bis 40 Prozent der Tiere – je nach Art ihrer Krebserkrankung – verschwand der Tumor, während sich bei weiteren das Tumorwachstum zumindest temporär verlangsamte.
Über die Wirksamkeit dieser neuen Therapieform beim Menschen gibt es noch keine Erkenntnisse. Laufende Studien mit einer Krebstherapie, die auf nur einem einzelnen Arenavirus basiert, weisen aber bereits erste ermutigende Ergebnisse aus.

Referenz:
Universität Basel
Heterologous arenavirus vector prime-boost overrules self-tolerance for efficient tumor-specific CD8 T cell attack; Cell Reports Medicine 2021, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00020-3

#krebs #tumor #krebsimpfung #vakzination #onkologie #krebsforschung #immunsystem #medizin #medimpressions

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Zellen nach Maß

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) haben das Potenzial, sich in die unterschiedlichsten Zelltypen und Gewebe zu verwandeln. Die ,,Kochrezepte“ für diese Umwandlung sind jedoch häufig kompliziert und schwer umsetzbar. Ein internationales Forscherteam hat nun einen Weg gefunden, wie sich aus den iPS systematisch hunderte verschiedene Zellen – darunter Nerven-, Bindegewebs- und Blutgefäßzellen – schnell und einfach mit Hilfe von Transkriptionsfaktoren gewinnen lassen. Diese Quelle können Wissenschaftler  über die Non-Profit-Organisation Addgene nutzen.

Mit einem groß angelegten Screening fanden die Forscher insgesamt 290 DNA-bindende Proteine, die Stammzellen schnell und effizient zu Zielzellen umprogrammieren. Die Forscher wiesen nach, dass jeweils nur ein Transkriptionsfaktor genügt, um binnen vier Tagen, statt Wochen oder Monaten, aus den Stammzellen ausdifferenzierte Zellen, wie Blutgefäß- oder Gliazellen zu züchten. Das ist Neuland, weil diese Eigenschaft der iPS-Programmierung von 241 der entdeckten Transkriptionsfaktoren vorher nicht bekannt war. Am Beispiel der Nerven-, Bindegewebs-, Blutgefäß- und Gliazellen wiesen die Forscher mit verschiedenen Tests nach, dass die umgewandelten Zellen in ihrer Funktionsfähigkeit nahe an menschliche Körperzellen herankommen.

Diese Ergebnisse stoßen neue Türen auf und Wissenschaftler können nun weltweit die Transkriptionsfaktoren nutzen. Volker Busskamp von der Universität Bonn sieht als Experte für Degenerative Netzhauterkrankungen in der Augenheilkunde ein großes Potenzial für die Stammzell-Technologie: „Für Erkrankungen, bei denen die Netzhaut zugrunde geht, wie etwa bei der Altersbedingten Makuladegeneration (AMD), besteht die Hoffnung, irgendwann einmal die betroffenen Sehzellen mit Hilfe der Umwandlung von iPS zu ersetzen. Mein Team arbeitet darauf hin.“

Referenzen:
Harvard University, TU Dresden, Universität Bonn
A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering, Nature Biotech,
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0742-6

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Neue Therapieansätze für bösartigen Knochenkrebs

Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste bösartige Knochenkrebs. Derzeitige Therapiemöglichkeiten beeinträchtigen die Lebensqualität und Patienten mit Metastasen und/oder operativ entfernten OS haben eine schlechte Prognose mit einer Überlebensrate von etwa 20%.

Forscher der MedUni Wien konnten nun Krankheitsmechanismen des Osteosarkoms entschlüsseln. Sie entdeckten einen biologischen Mechanismus, bei dem eine hohe Expression des Transkriptionsfaktors Fos/AP-1 über das Wnt-Signal die Expression eines kollagenmodifizierenden Matrixenzyms namens Loxl2 steuert. Durch den Nachweis dieses Matrixproteins können Patienten mit schlechter Prognose identifiziert werden. Auch die Behandlung mit Molekülen, die Loxl2 hemmen, verbesserte den Krankheitsverlauf. Darüber hinaus wurde die Wirkung von Fos und Loxl2 auf das fortschreitende Wachstum des OS erforscht.
Die Erkenntnisse der Studie eröffnen somit den Weg für potenzielle neue Diagnose- und Therapiestrategien zur Bekämpfung dieser Knochenerkrankung.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien
https://www.meduniwien.ac.at/web/ueber-uns/news/detailseite/2020/news-im-juli-2020/neue-therapieansaetze-fuer-boesartigen-knochenkrebs/
Cell Research: Wnt signaling and Loxl2 promote aggressive osteosarcoma
DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0370-1

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Vielversprechendes Konzept bei Parkinson

Zellersatztherapie zeigt erste Erfolge.

Parkinson gilt seit langem als eine der vielversprechendsten Zielerkrankungen für eine zellbasierte Therapie. In einem neuartigen Ansatz wurden nun erstmals die leicht verfügbaren Hautzellen eines 69jährigen Patienten zu pluripotenten Stammzellen umprogrammiert und zu Nervenzellen herangezüchtet. Diese vorbehandelten körpereigenen Zellen wurden danach in zwei separaten Eingriffen in das Gehirn des Patienten implantiert.

Ein „Meilenstein“ der „personalisierten Medizin“ in der Behandlung von Parkinson, meinen die Studienautoren nach einer Beobachtungszeit von 24 Monaten. Denn das aus den körpereigenen Zellen hergestellte Transplantat wurde ohne Einsatz von Immunsuppressiva, Glukokortikoiden oder Antikonvulsiva gut vertragen und die neu angewachsenen Zellen stellen auch wieder Dopamin her. Eine Fähigkeit, die Nervenzellen im Laufe der Erkrankung verloren geht. Lebensqualität und Motorfunktion verbesserten sich ebenfalls.

Ob die Methode ausreicht, um die Erkrankung langfristig aufzuhalten, können die Forscher zum jetzigen Zeitpunkt allerdings noch nicht abschätzen.

Referenz:
Personalised iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson`s Disease; N Engl J Med 2020; 382:1926-1932 DOI: 10.1056/NEJMoa1915872
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915872

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