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Lunge auf Chip

Ein Labor des ARTORG Center for Biomedical Engineering Research der Universität Bern befasst sich seit über zehn Jahren mit der Entwicklung hochspezialisierter In-vitro-Organ-Modellen, den sogenannten Organs-on-Chip. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Modellierung der Lunge und ihrer Erkrankungen. Nach einem ersten erfolgreichen Lunge-auf-Chip-System, das wesentliche Merkmale der Lunge aufweist, wurde nun eine rein biologische Lunge-auf-Chip der nächsten Generation entwickelt.

Pauline Zamprogno hat das neue Modell für ihre Doktorarbeit entwickelt. Die hervorstechendsten Eigenschaften der neuen Version: Das Modell reproduziert eine Ansammlung von Lungenbläschen, die mit je 250 Mikrometer Durchmesser etwa lebensgroß sind. Das System besteht aus einer dünnen, dehnbaren Membran aus Molekülen, die natürlicherweise in der Lunge vorkommen: Kollagen und Elastin. Die Membran ist stabil, kann wochenlang beidseitig kultiviert werden, ist biologisch abbaubar und ihre Elastizität ermöglicht das Simulieren von Atembewegungen durch mechanisches Dehnen der Zellen. Durch ihre Größe und die Ähnlichkeit zu echtem Lungengewebe, eignet sich das Modell nun auch zur Untersuchung verändertet Luft-Blut-Barrieren bei Lungenerkrankungen wie idiopathischer Lungenfibrose (IPF) oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Die Lunge-auf-Chip kann sowohl mit gesunden als auch mit erkrankten Lungenbläschen-Zellen, etwa Krebszellen, besiedelt werden. Damit erhalten Kliniker ein besseres Verständnis der Physiologie der Lunge und ein wirksames Werkzeug zum Screening möglicher neuer Wirkstoffe. So können Therapien identifiziert werden, die bestimmten Patienten am besten helfen können. Ein weiterer Vorteil der neuen Lunge-auf-Chip ist ihr Potenzial, pneumologische Forschung auf Basis von Tierversuchen zu reduzieren.

Referenz:
Universität Bern; Inselspital Bern; HIPS, Saarbrücken
Second-generation lung-on-a-chip with an array of stretchable alveoli made with a biological membrane; Commun Biol 2021; 4:168; https://www.nature.com/articles/s42003-021-01695-0

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Pneumologie Wissenschaft

Unterschiede im Feinstaub

Eine Schweizer Arbeitsgruppe untersuchte, ob Feinstaub aus bestimmten Quellen besonders gesundheitsschädlich ist. Dabei fanden sie Hinweise darauf, dass die Menge des Feinstaubs allein nicht das größte Gesundheitsrisiko darstellt, sondern deren oxidatives Potential. Damit  wird die Fähigkeit bezeichnet, Antioxidantien abzubauen, was zur Schädigung von Körperzellen und -gewebe führen kann. 

Die Forscher setzen Zellen aus den menschlichen Atemwegen (bronchiale Epithelzellen)  Feinstaubproben aus und überprüften deren biologische Reaktion. Sie konnten nachweisen, dass Feinstaub mit erhöhtem oxidativem Potenzial die Entzündungsreaktion der Zellen verstärkt. Eine Partnerstudie bewies zeitgleich, dass Zellen von Patienten, die unter einer Vorerkrankung, der zystischen Fibrose, leiden, eine geschwächte Abwehr gegen Feinstaubbelastung aufweisen. Während bei gesunden Zellen ein antioxidativer Abwehrmechanismus das Fortschreiten der Entzündungsreaktionen stoppen konnte, reichte die Abwehrkapazität bei kranken Zellen nicht aus. 

Mithilfe einer speziell entwickelten Technik wurde auch die Zusammensetzung des Feinstaubs analysiert. Es zeigte sich, dass der größte Teil des Feinstaubs aus Mineralstaub und sogenannten sekundären anorganischen Aerosolen besteht. Das schädliche Potenzial des Feinstaubs bestimmten dagegen sogenannte anthropogene sekundäre organische Aerosole aus Holzfeuerungen und Metallemissionen aus Bremsen- und Reifenabrieb des Straßenverkehrs. Die Bevölkerung im urbanen Umfeld ist daher im Vergleich zum ländlichen Raum einer höheren Feinstaubmenge mit höherem oxidativen Potential ausgesetzt, und damit einer ebenfalls erhöhten Gesundheitsgefährdung.

Referenzen:
Paul Scherrer Institut, Villigen; Universität Bern, Université Grenoble Alps
Sources of particulate matter air pollution and its oxidative potential in Europe; Nature; DOI: 10.1038/s41586-020-2902-8; Oxidative stress-induced inflammation in susceptible airways by anthropogenic aerosol. PLOS ONE, https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0233425

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Pneumologie Therapie Wissenschaft

Neuer Therapieansatz bei COPD

Die Lungenkrankheit COPD (chronic obstructive pulmonary disease) zählt zu den häufigsten und tödlichsten Erkrankungen weltweit und wird hauptsächlich durch Zigarettenrauchen verursacht. Zu den weiteren Risikofaktoren zählt Luftverschmutzung. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) ist es nun gelungen, COPD in Mäusen, die chronischem Zigarettenrauch ausgesetzt waren, zu heilen.

Derzeitige Behandlungsmethoden versuchen, die Symptome zu lindern (vor allem Kurzatmigkeit und Husten mit Auswurf) sowie das Fortschreiten der Krankheit und seiner Folgeerkrankungen aufzuhalten. In schweren Fällen sind Betroffene auf eine Lungentransplantation angewiesen. Eines der größten Probleme bei COPD ist, dass die Lunge sich nicht selbst regenerieren kann. Nun wurde ein Wirkstoff der chronische Entzündungen und Fibrose in der Leber verhindern kann, im Tierversuch an Lungen von Mäusen, die chronische COPD-typische Symptome entwickelt hatten, getestet.

Das Ergebnis: Durch die Blockierung der Signalwege des Lymphotoxin-Beta-Rezeptors in der Lunge von COPD-Mäusen konnte die Formation von Immunzellfollikel, von denen man weiss, dass sie für das Fortschreiten der Krankheit relevant sind, verhindert werden. „Obwohl die Mäuse chronischem Zigarettenrauch ausgesetzt waren, konnten wir eine vollständige Wiederherstellung des Lungengewebes beobachten“, so die Forscher. Zusätzlich trat eine Verbesserung bei Folgeerkrankungen wie Muskelschwund ein. 

Erste präklinische Experimente wiesen bereits nach, dass sich die Signale des Lymphotoxin-Beta- Rezeptors in menschlichen Lungengewebeproben identisch zu den Signalwegen in der Maus verhalten. Ziel der Forscherinnen und Forscher ist es nun, den neuen Therapieansatz in den kommenden Jahren in klinischen Studien am Menschen zu testen.

Referenzen: Helmholtz Zentrum München, DKFZ
Inhibition of LTβR-signaling activates Wnt-induced regeneration in lung, Nature 4.11.2020, https:// www.nature.com/articles/s41586-020-2882-8

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Genetik Pneumologie Wissenschaft

Mukoviszidose: Andockstelle für Bakterien entdeckt

Mukoviszidose (zystische Fibrose), ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen. Ursache ist die Mutation eines Gens, das an der Sekretion von Schleim beteiligt ist, wodurch dieses ungewöhnlich dick wird und die Atemwege verstopft. Trotz erheblicher therapeutischer Fortschritte verringert die Erkrankung immer noch die Lebenserwartung, insbesondere durch lebensbedrohliche Infektionen der Atemwege. Wissenschaftler der Universität Genf (UNIGE) haben nun den Grund für die große Anzahl von Lungeninfektionen entdeckt.

Offenbar fördert ein Protein (Vav3) diesen Prozess, indem es „bakterielle Andockstationen“ auf der Oberfläche der Atemwege produziert. Es wird bei Erkrankten überexprimiert und zwingt zwei andere Proteine (Fibronektin, Integrin b1) dazu, sich auf der Zelloberfläche zu verbinden und einen Komplex zu erzeugen, der es besonders der Bakterienart „Pseudomonas aeruginosa“ erleichtert, hier anzudocken und die oft tödlichen Infektionen auszulösen. Es ist das erste Mal, dass ein Mechanismus beobachtet wurde, der eine günstige Mikroumgebung für ein Bakterium schafft, bevor es es überhaupt eintrifft, meinen die Forscher. Das Verständnis dieses Prozesses könnte eventuell dazu beitragen, das Auftreten schwerer Infektionen, etwa durch die Hemmung von Vav3, zu verhindern.

Université de Genève
Pressemitteilung
Originalpublikation: Cell Reports July 7, 2020 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)30823-8

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Immunologie Pneumologie Wissenschaft

Kuhmilch-Protein schützt vor Allergien

Das Aufwachsen auf einem Bauernhof, aber auch das Trinken von unverarbeiteter Kuhmilch in den ersten Lebensjahren schützt nachweislich vor der Entwicklung von Immunglobulinen E (lgE), die für allergische Symptome verantwortlich sind.

Forscher vom Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung (MedUni Wien und interuniversitäres Messerli Forschungsinstitut) konnten nun ein von Kühen abgesondertes Protein, Beta-Laktoglobulin, als neues Schlüsselmolekül für den „Bauernhofschutz“ gegen Allergien identifizieren. Das Beta-Laktoglobulin verhindert Allergien, wenn es seine natürlichen Liganden – wie Pflanzenpigmente aus grünem Gras – mit sich trägt.

Ohne seine natürlichen Liganden verhielt sich das Protein allerdings wie ein Allergen. Industrielle Milchverarbeitung oder mangelhafte Tierfutterqualität, können u.a. zu einem Verlust der Liganden führen und das gut verträgliche Milchprotein in ein Allergen verwandeln.

„Unsere Studie lässt hoffen, dass der Bauernhof-Allergieschutz-Effekt praktikabler gemacht und genutzt werden kann, um die Allergieepidemie zu verhindern“, betont Erika Jensen-Jarolim, eine der leitenden Studienautoren.

Referenzen:
Medizinische Universität Wien, Pressemitteilung, 24.6.2020

J Allergy Clin Immunol. 2020 May 30:S0091-6749(20)30742-9. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.023.
https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)30742-9/abstract

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Onkologie Pneumologie Wissenschaft

Zuckerentzug verlangsamt Wachstum von Lungenkrebs

Tumorzellen brauchen Zucker, um zu wachsen. Durch die Blockade zweier spezifischer, Zucker transportierender Proteine könnte das Wachstum von Lungentumoren verlangsamt werden. Erste Versuche von Forschern an der ETH Lausanne (EPFL) sind vielversprechend.

Die Idee, Krebszellen „auszuhungern“, indem ihnen durch die Blockade von sogenannten Glucosetransportern der Zugriff auf Zucker entzogen wird, ist ein naheliegender Therapieansatz. Unklar war, wie Glucose-Transporter gestoppt werden sollten und ob Krebszellen bei Zuckermangel nicht auf alternative Energielieferanten zugreifen.

Zur Klärung dieser Fragen züchteten die Forscher Mäuse mit Lungenkrebs, denen die Glucosetransporter Glut1 und Glut3 fehlten. Ihre Tumore konsumierten weniger Zucker, wuchsen langsamer und die Mäuse lebten länger als Artgenossen. In einem weiteren Schritt wurden Glut1 und Glut3 in vier verschiedenen, im Labor gezüchteten menschlichen Lungenkrebs-Zelllinien eliminiert, worauf diese Zellen ebenfalls ihr Wachstum verlangsamten. Offenbar sind beide Glucosetransporter nötig, um den Tumor zu ernähren. Im nächsten Schritt wird weiter daran gearbeitet, diese Stoffwechselwege näher zu untersuchen.

Referenz:
ETH Lausanne
Blocking sugar metabolism slows lung tumour growth, eLife, Jun 23. 20, DOI: 10.7554/eLife.53618
https://elifesciences.org/articles/53618

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Pneumologie Therapie Wissenschaft

Biphosponate schützen vor Pneumonie

Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass Biphosphonate wie Aledendronat, die zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt werden, mit einem geringeren Risiko für Lungenentzündungen respektive Tod durch Pneumonien verbunden sind.

In der Untersuchung zeigten Hüftfraktur-Patienten unter Therapie über eine mediane Nachbeobachtungszeit von 2,7 Jahren ein um 24% geringeres Risiko für eine Lungenentzündung im Vergleich zu Patienten, die keine Biphosphonat-Behandlung erhielten. Das Sterblichkeitsrisiko aufgrund einer Pneumonie verringerte sich um 35%. Zurückgeführt wird der Effekt auf entzündungshemmende und immunmodulierende Eigenschaften der Biphophonate, die aufgrund dieser Studie nun eventuell auch zur Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden könnten.

Referenz:
Chor-Wing S et al., Journal of Bone and Mineral Research 2020; https://doi.org/10.1002/jbmr.4030

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